“肿瘤”科学家揭示肿瘤免疫逃逸新机制，鉴定三个癌症生存相关因子，为肿瘤免疫治疗注入新动力

2023-10-22 17:05:11来源：DeepTech深科技

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猫和老鼠的游戏有结局吗？美国纽约大学格罗斯曼医学院王俊助理教授团队认为，有，只要找到老鼠“狡猾”的地方。

这里的“猫鼠游戏”指的是我们和癌症的较量。在很长一段时间里，我们是汤姆，那只笨笨的猫（免疫细胞），总是让智慧的小老鼠杰瑞（癌细胞）一次次逃脱抓捕。除了眼神不好（不能精准识别癌细胞）外，抓到之后的消灭能力也差强人意，还可能会误伤（导致其他免疫疾病）。例如，在现有的治疗方法中，通过 PD-1 或者 CTLA-4 疗法，来实现增强 T 细胞能力。

但与此同时，为逃避被“追捕”，肿瘤也会通过降低免疫系统识别肿瘤的“感受器”，使自己“隐藏起来”。组织相容性复合体 I 类（major histocompatibility complex class I，MHC-I）抗原递呈途径，就是这样的免疫系统识别肿瘤的关键机制，其功能低下是肿瘤免疫的关键问题和难点。

去寻找导致 MHC-I 在肿瘤里面下调的关键因子，并且通过药物手段阻断这些因子，是较为有效的解决方案之一。但是一直以来，领域内缺乏理论和机制突破。

好在汤姆还有永不言败的精神，将教训化成经验，仍然奋起直追永不放弃。如果说，在正常状态下癌细胞狡猾难以识别，那么就另辟蹊径，研究这只老鼠用什么样的狡猾办法来逃避被识破。

图丨王俊（来源：王俊）

纽约大学格罗斯曼医学院讲师陈旭峰和博士后研究员鲁峤为论文的共同第一作者，王俊教授及安尼斯·艾凡提斯（Iannis Aifantis）教授为论文共同通讯作者。

为癌症免疫治疗提供新方案

免疫治疗被 Science 杂志评选为“2013 年度十大科学突破”之一。肿瘤免疫是通过调节免疫系统来消灭肿瘤，改变了人类免疫治疗的格局。该领域经过 100 年的发展，已经相对成熟。目前，以 PD-1 免疫检查点抗体阻断为代表的肿瘤免疫的方法，已经够能够治疗很多患者。

但问题在于，目前 PD-1 抗体仅对 20-30% 的病人有效。那么，是否有可能通过肿瘤免疫手段，让其他类似 PD-1 控制 T 细胞活化的细胞，实现 T 细胞功能减弱呢？

T 细胞有两个信号，一个是抗原信号，T 细胞可以通过特殊的受体，来识别抗原产生反应；另一个则是辅助抗原信号的 T 细胞调节信号。因此，肿瘤和 T 细胞如何互相精准识别抗原是关键所在。

在以往文献报道中，很多人认为促进 MHC-I 升高或者功能的关键基因功能丧失，可解释部分肿瘤 MHC-I 下调的现象。但是，这种机制往往不是很常见。因此，王俊推测应该有其他更普遍的机制被肿瘤利用来调节 MHC-I。他注意到一个问题，病毒有很多有效的机制来自病毒本身，并能够直接抑制抗原递增。

既然病毒有效，肿瘤和病毒又如此类似，是不是也有同样的可能性？

图丨STW 轴的作用原理（来源：Cell）

带着这样的思考，该研究成为王俊在纽约大学成立课题组之后的第一个课题。研究人员在得到大量候选基因后，经过反复在人类和小鼠急性髓系白血病中进行筛选，最终找到了第一个基因 SUSD6，“老鼠”终于露出了一截尾巴。

“我们发现，将 SUSD6 敲掉后肿瘤抗原呈递增，然后很容易被 T 细胞消灭。”他表示，“实际上，我在耶鲁大学做博后研究时，曾研究及克隆过 SUSD6，所以对它很熟悉。但我此前并不知道它有这样的功能，这是一件非常有趣的事情。”

发现了一种新现象，如果在此时将论文投稿出去或许可行，但他并没有止步于此，而是与合作者通过深入探索基因之间的关系，试图揭示现象背后的机制。直到读到英国帝国理工学院团队的一篇论文，像是为棘手的问题“照亮”了方向。接着，他们顺着这一线索联系上了 TMEM127 和 WWP2 两个基因。

作为验证，研究人员在肿瘤数据库中找到这几个分子的表达相关性，成功验证了提出的假说：这些分子和 MHC-I 形成多分子的复合体，参与 MHC-I 在膜上的调节和降解。王俊指出，“我们提出问题的角度很特别，因为病毒上有膜蛋白参与 MHC-I 的调节，而 MHC-I 本身是膜蛋白，我要找的也是膜蛋白，这个角度此前是没有人想过的。”

图丨泛人类白细胞抗原和体内 CRISPR 筛选的整合可识别功能性 MHC-I 抑制剂（来源：Cell）

虽然在这篇论文发表之前，也有相关文献介绍过 MHC-I 的调节，但是，那些机制很多时候都不是与 MHC-I 直接作用而来。王俊与合作者希望找到最直接的机制，特别是与肿瘤、MHC-I、膜蛋白直接相关的作用机制。

最终，他们找到了这种普适的机制，无论肿瘤还是免疫系统都有这样的结构，还得到了审稿人的充分肯定。其评价称，总体来说，关于 SUSD6、TEMEM127 和 WWP2 参与控制细胞中 MHC-I 调节的数据是强有力以及充分的。

现在，免疫治疗发展“遇冷”，该研究无疑为探索该领域增加了信心。“虽然很多科学家认为已解决了领域中的不少问题，但当我们真正去认真思考时，还是会发现不少关键机制相当不清楚。”王俊说。

另外，很多研究方向是触类旁通的。“猫鼠游戏”在不同的领域，上演着各自的战斗。例如，病毒、细菌和肿瘤往往都有一些相似的调节机制。因此，其分子机制之间的互相联系也值得探索。

王俊以其研究的分子为例，说道：“研究的应用关键取决于分子本身在疾病中的可能性，通过揭示关键机制去寻找最有可能的应用。应用领域可以是肿瘤、病毒、细菌免疫，甚至是通过神经免疫治疗阿尔兹海默病等。只有对这些分子的基础生物学了解透彻，才能合理地设计疾病治疗的策略。”

默默扎根，延出枝脉，看到“可预见的未来”

收获重要科研成果的背后与王俊的成长经历密不可分。他生长于四川的一个乡村教师家庭，父母为他营造出一种自由、宽松的学习环境。

另一方面，山脚下的梯田水凼、虫鱼鸟兽，让他从小热衷于探索大自然，并对科幻小说和科普类读物产生了浓厚的兴趣。曾想过做物理学家及科幻作家的他，机缘巧合下在南京工业大学开始学习偏下游产业的生物化工专业。然而，基于对探索性研究的兴趣，他果断转向了更偏基础生物医学的科研之路。

2004 年，王俊进入中国科学院生物物理研究所攻读免疫学博士学位，当时，中国的科研界正处于“百废待兴”时期。也正是在这不久前，现美国国家科学院院士，耶鲁大学陈列平教授首次克隆 PD-1 配体 PD-L1（B7-H1）（1999 年），并开创性地发现了其在肿瘤微环境免疫逃逸中的重要作用（2002 年）。

在这样的背景下，王俊也攒着一股劲想在科研上有所建树，研究什么方向好呢？“我在一次学术报告中有幸认识到陈老师，并加入他的课题组，开始了探索之路。那时肿瘤免疫的前景还很不明朗，一切都是未知数，也很少有人相信 PD-1 可以在肿瘤治疗领域获得成功。”他回忆道。

然而，故事在几年后发生了巨大的变化。2009 年初，王俊加入陈教授在美国约翰·霍普金斯大学医学院的实验室。也正在这时，anti-PD-1 抗体在临床上取得了突破性成果。在此刻回到国内，引领中国 PD-1 药物开发或许是个不错的选择。但他认为，“这不是我的终点，我一定要做新机制，并提出这个领域潜在的关键问题。”

于是，他跟随陈列平教授，从霍普金斯来到耶鲁大学免疫生物学系，继续博士后研究工作。他从头探索并陆续开发出多个创新靶点，例如 Siglec-15、FGL1/LAG-3 等。“陈老师团队以及耶鲁提供的平台和资源，让我非常有幸地见证了自己发现、参与开发的靶点 Siglec-15 单克隆抗体（NC318），并被应用于临床，基于这个项目建立的NextCure 公司也于 2019 年在纳斯达克上市。”王俊说。

图丨做科研之外，王俊最喜欢的项目是户外运动，比如钓鱼（来源：王俊）

在接触新靶点发现、生物学探索以及临床转化等相关课题后，王俊开始问自己，能不能在免疫治疗领域找到一个全新的方向？于是，在结束博士后研究后，他加入纽约大学成立自己的实验室，做有特色的、创新的课题是他始终坚持的方向。

在王俊看来，做研究要像栽培大树一样，将其扎根，做深、做透彻，不仅要有耐心地让它生长，还要创造机会让其开花和结果。因此接下来，他与课题组还将继续在分子、细胞、组织的层面，继续探索疾病和治疗相关的关键机制。

“Do not go where the path may lead, go where there is no road and leave a trail.（不要走别人走过的老路，要穿越荆棘，给后来的人开拓一条新路。）”王俊一直把爱默生的这句话当作座右铭。成为博士生导师后，他也始终坚持虚心的心态，并坚信“三人行必有我师”以及因材施教，在与学生们的一次次讨论中总能有新收获。

王俊认为，未来，绝大部分人类疾病都能够通过免疫治疗来解决。他曾向 Nature 的 Futures 栏目投稿过一篇科幻小说《爱丽丝的短暂假期》，或许我们可以从中看到一个“可预见的未来”。

海洋探险家爱丽丝因去马里亚纳海沟探险受到辐射而患皮肤癌，于是，她去医院接受肿瘤治疗。通过智能手环和 AI 智能医生的远程调控，实现了其自身免疫细胞在不同的场景下释放不同的药物组合，且没有副作用。一个月后，她的肿瘤已经完全痊愈了。

正如这篇小说中 AI 智能医生所描述的那样：“在这个癌症治愈率很高的时代，我并没有很多患者需要去看。”科幻小说中的情景是发生在 2030 年，那么现实中呢？让我们拭目以待。