“染色体”红斑狼疮为何在女性中更常见，X染色体提供新答案

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覆盖某些X染色体副本（人工着色）的蛋白质-RNA复合物导致自身免疫性疾病患病率偏向女性。图片来源：伦纳特·尼尔森/科学图片库

为什么女性比男性更容易患红斑狼疮等自身免疫性疾病？对这种差异的新解释已经出现：通常在女性一半的X染色体上发现的分子涂层可能会引起不必要的免疫反应。该研究发表在新一期《细胞》杂志上。

在所有自身免疫性病例中，女性约占80%，其中包括狼疮和类风湿性关节炎等疾病。然而，这种“性别偏见”一直都是个谜，科学家无法解释。

一个主要的“嫌疑人”是X染色体。X染色体失活掩盖了大多数女性XX细胞中一条X染色体的活性，使它们的X连锁基因的“剂量”与男性中典型的XY细胞的“剂量”相等。这个过程是高度物理的：被称为XIST的长链RNA盘绕在染色体周围，吸引数十种蛋白质形成复合物，有效地扼杀了内部的基因。

然而，并非所有基因都保持沉默，那些逃避X染色体失活的基因被认为是一些自身免疫性疾病的基础。此外，XIST分子本身可启动炎症免疫反应。

大约10年前，美国斯坦福大学医学院研究发现，许多与XIST相互作用的蛋白质，成为自身抗体的攻击目标。这导致自身免疫性疾病的慢性炎症和损害出现。由于XIST通常仅在XX细胞中表达，因此认为攻击XIST相关蛋白的自身抗体，对女性来说可能比对男性更严重。

为了验证这个想法，研究团队对雄性小鼠（它们通常不表达XIST）进行了生物工程改造，以产生一种不会静默基因表达但确实形成特征性RNA-蛋白质复合物的XIST形式。随后在小鼠中诱导了一种狼疮样疾病，结果发现表达XIST的动物比不表达XIST的动物具有更高的自身抗体水平。它们的免疫细胞也处于更高的警戒状态，这是自身免疫攻击易感性的标志。

值得注意的是，在狼疮、硬皮病和皮肌炎患者的血液样本中也发现了相同的自身抗体。这证明XIST及其相关蛋白质是人体免疫系统难以忽视的东西。人类数据验证了在小鼠中观察到的XIST相关机制与人类自身免疫性疾病直接相关。针对这些自身抗体的诊断可帮助临床医生检测和监测各种自身免疫性疾病。

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