“小鼠”靠直觉开题！华人女教授揭秘“认怂”脑回路

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生而为人，难免“认怂”。生性好斗的鼠鼠也是同样。但无论是人类还是小鼠，“认怂”时脑袋里到底发生了什么样的变化，却一直是个未解之谜。

1月25日，来自美国纽约大学朗格健康中心神经科学与生理学系的华人女教授林大宇，携手实验室博士后研究员Takuya Osakada等人在Nature上发表了一项最新成果——他们终于弄明白了小鼠遭受欺负后“认怂”的脑回路！

“这真是太有趣了！”每每讲起实验细节，林大宇都激动得眼睛发亮。这位华人女科学家研究动物行为已经快23年了。尽管如此，本篇论文依然称得上是她职业生涯中“最满意”的作品之一。  

讲一个完整的故事

林大宇毫不掩饰对这项研究的偏爱，“完整”是原因之一。

被同类“霸凌”后主动躲避的“认怂”行为在动物界是很普遍的，特别是哺乳类动物。上至人类，下至小鼠，很多动物都会表现出快速学习后的“认怂”反应。然而，对于导致“认怂”行为快速发生的内部机制，科学界一直没有结论。

事实上，攻击也好，躲避也好，动物所有的行为都是由大脑来发号施令的。行为发生异常，意味着大脑中也一定产生了某种变化。这便是林大宇他们的研究出发点。

为了更好地观察小鼠的“认怂”动作，他们做了几个巧妙的构思，来确保两鼠之间“霸凌”行为的发生。

小鼠是一种领地意识很强的动物，每当有外来者入侵，“原住民”都会本能地攻击对方。基于此，研究团队设计了体重相差40%左右的“霸凌”组合——确保体量小的那只一定会被体量大的成功欺负，且能分出明显胜负。

打斗发生前后，被欺负的小鼠表现大有不同。起初，它还会向体形较大的“原住民”表示友好，但一旦被对方“霸凌”后，小鼠就会作出明显的躲避动作，缩在笼子的其他角落，不再试图和对方“贴贴”。

它的脑袋里一定发生了某种变化！那么，究竟是哪一个脑区呢？

其实，在小鼠的攻击行为发生时，大脑内会有很多区域被激活。但实验室的主要研究方向是动物的下丘脑，林大宇就先将焦点放在了这里。她发现，小鼠下丘脑中有一个独特的区域，在被攻击后的激活程度特别高，可以称得上是小鼠“认怂”的脑内开关。

她将这片“开关”区域称为“aVMHvl”，并持续观察这里究竟发生了什么，能令小鼠在快速“认怂”后又“记仇”长达几周时间，迟迟不敢靠近曾欺负过自己的那只“恶霸”。

终于，在借助光遗传学、基因编辑等手段控制变量后，研究团队有了一个关键发现：催产素是小鼠“认怂”的一个核心因子。

他们观察到，当两只小鼠第一次相遇时，对手的气味信息不足以激活aVMHvl细胞以促使撤退。然而，一旦打斗开始，被攻击的疼痛会触发“拥抱荷尔蒙”释放出大量催产素，这些催产素会与aVMHvl细胞上的受体迅速结合发出危险信号，从而引导小鼠作出撤退、躲避等“认怂”举动。

催产素将“恶霸”的气味与大脑中的疼痛信号联系起来。等下次“恶霸”靠近时，仅凭其气味，被欺负过的老鼠就会自行远离。也就是说，是催产素帮助小鼠打通了“认怂”的脑回路，让它学会了下意识躲避。

而且，这种“打通”是永久性的。从今往后，小鼠再嗅到“恶霸”的气味，都会条件反射般“认怂”——躲避或逃离。

为了进一步研究aVMHvl在小鼠社交回避中的作用，林大宇他们还设计实验，阻止aVMHvl细胞上的受体与催产素结合。实验结果表明，催产素受体受阻的小鼠竟然没有做出从攻击者那里撤退的行为；与此同时，当他们改为人工激活aVMHvl细胞时，小鼠即使没有输掉战斗，也会保持独处。

至此，小鼠“认怂”的故事才算讲述完整。为了这项研究，林大宇及3位“第一作者”投入了近5年时间，观察了五六百只小鼠。

“从一个完全的行为学现象，追踪到具体是哪一部分细胞，最后能够把神经机理讲清楚，说明它到底是一个什么样的变化，以及为什么会产生这个变化，我们算是把这个故事给讲完整了。这是我比较满意的地方。”林大宇笑着说。

一个直觉，力挽狂澜

做研究最怕走弯路。特别是在正反馈较慢、实验周期较长的生物学领域，一旦方向错了，基本就等于“徒劳”。

事实上，林大宇团队的这项研究也经历过一年的“曲折”。他们最初定下的方向与现在的截然不同，本来是想研究“催产素与雌性小鼠攻击行为之间的关系”。

灵感也是出自一种普遍现象。“雌性小鼠平时非常温顺。但是当它变成母亲之后，因为要保护幼崽，就会变得非常有攻击性，这正好是它体内催产素大量分泌的时候。因此，最开始我们是想研究催产素、aVMHvl区域和雌性小鼠攻击行为之间的关系。”

林大宇和Takuya Osakada等人为此投入了一年时间。经过无数次实验后，他们发现二者之间并无关联。研究一度陷入僵局。

从博士后阶段开始，林大宇就一直聚焦于动物的攻击行为。但与此同时，她也曾关注过“被攻击”行为，特别是观察过被攻击后小鼠脑区的激活情况。

发生在小鼠下丘脑aVMHvl区域的异常画面一直停留在林大宇脑中。像有种“第六感”似的，她提出建议，引导大家将目光投向“被攻击”的那只小鼠。果然，催产素虽与攻击行为无关，却和“被攻击”前后的行为大有关联。

和被打通脑回路的小鼠一样，这项研究的阀门也被林大宇的一个直觉打通了。

再回忆起这段经历，林大宇自己也觉得不可思议。“有时候我也在想，人脑有一个非常强大的功能叫‘回忆’。当你接收的信息越来越多、受过更多的训练，大脑就更有可能把不同的点串联起来，迸发出某种直觉，再变成一个假设。”

而正确的直觉，一定来自经年累月的扎实积累。这篇论文是林大宇实验室成立13年来的第二篇Nature。作为实验室的负责人，她从不希望学生为求发文数量，把研究的步子迈得太大。“顶刊与否不是我最在意的，我更看重这项研究本身够不够靠谱。”她说。

思路是天马行空的，但动作一定是贴着地面的“实”。“实事求是”是林大宇判断研究质量的核心标准。把一个科学故事讲得天花乱坠并不是她的目标，她更喜欢那些完整、细致，能经得起时间考验的研究。

“比方说我研究小鼠的催产素，有人会说成研究小鼠的‘信任’问题。也许这么说会让大众觉得更亲切，研究也显得更有意义。但我实在没办法研究这些东西，只能说通过小鼠的一个行为表象来引证到一些内在解释。”林大宇笑道。

也许是因为内心深处始终有个“标杆”，林大宇对自己所做研究的要求非常高。那座“标杆”正是她在美国杜克大学读博时的导师、美国著名神经生物学家Lawrence C. Katz。Lawrence也是林大宇学术之路上对她影响最大的一位前辈。

只可惜，Lawrence在林大宇博士毕业后一个月便因皮肤癌逝世了，享年48岁。“直到现在我还非常怀念他。”提起导师，林大宇的声音微微颤抖。

林大宇至今还记得Lawrence带给她的无数个“震撼”瞬间。Lawrence本人是位非常聪明、思维天马行空的学者，动手能力也非常出色。

“我记得读博时，大概十七八年前了，有一天他突然说我们买一台3D打印机来研究研究。那个时候都没多少人听说过3D打印，我就觉得他真的是一个特别前卫的人。”

Lawrence充满童趣、极富创造力的研究风格一直是林大宇往后用来自省的一个“坐标系”。

“我总觉得他现在要是还在世，看到神经生物学发展成这样，一定会非常高兴。有时候去看我自己做的一些实验，总觉得还不够好、不够有创意，我经常想如果是他来做，会做得更漂亮。”

林大宇说，Lawrence对科学的态度深深影响了自己。她也一直在以Lawrence的标准来自我要求——充分享受科学，而不是仅仅将它当成一份工作。

work with，不是work for

在林大宇实验室的主页上，可以看到很多“庆祝帖”。有庆祝学生顺利“出站”的，有庆祝他们找到一份好工作的，还有庆祝组内成员“终成眷属”的。

聊起这对结缘于实验室的年轻夫妇，林大宇的脸上涌出笑容：“很正常的事情呀。”作为实验室的“老板”，她最常对学生说的一句话是：“你是work with me，不是work for me。我们是要一起解决一个问题的。”

林大宇是上海人，2001年本科毕业于复旦大学。故乡在这位女科学家身上留下了独特的印记。像上海给人的感觉一样，林大宇也希望在自己的实验室中营造一种“小而美”的研究氛围，令身处其中的每一个年轻人都能充分体会到做学术的纯粹快乐。 

一路走来，她一直是那种非常具备“主体意识”的研究者，对自己的职业生涯有着很强的内动力。因此，她尤其喜欢主动性强的学生。

在她看来，神经生物学研究其实并不难。“只要你是一个智力正常的人，加上10分的兴趣、12分的努力，以及一些融会贯通的能力就可以做得不错。”

真正的区别在于持续探索的好奇心和不断学习的主动性。神经生物学与其他臻于成熟的领域不同，“到处是蓝海，到处是题目”，这就要求年轻人要不断突破已有边界，学会应用来自不同学科的工具手段及技术方法，把自己的研究故事写漂亮、写完整。

这也印证了林大宇对“跨学科”的独特理解：

“学科不需要‘跨’。如果我们要达到一个目的，不管它是什么样的手段、在哪个实验室，只要是这个世界上有的，我们就要去把它找出来，用在自己的研究上。‘跨’的是工具，‘学科’早就无处不在了。”

论文DOI：10.1038/s41586-023-06958-w

*本文图片均为受访者提供

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