“小鼠”MN：华人科学家发现，补充油酰乙醇胺可减少Aβ病理，改善认知障碍

2023-10-21 17:05:21来源：199IT

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阿尔茨海默病（AD）的β淀粉样蛋白（Aβ）病理伴随着大脑中神经胶质细胞的显著变化。全基因组关联研究显示，小胶质细胞及其相关途径，如吞噬作用、脂质代谢和免疫应答，在晚发性AD的病因中发挥重要作用[1]。

油酰乙醇胺（OEA）是一种进化上保守的内源性脂质分子，在线虫中被证明可以延长寿命和健康寿命[2]。在哺乳动物中，OEA在外周组织和中枢神经系统中产生，一项脂质组学研究显示，AD患者脑脊液和血浆中的OEA和其他脂肪酸乙醇胺显著减少，这意味着OEA等分子可能影响AD进展[3]。

本周，贝勒医学院赫芬顿衰老中心郑辉教授带领的研究团队在Molecular Neurodegeneration杂志上发表了最新研究结果[4]，他们发现，OEA可以以PPARα依赖的方式促进转录因子EB溶酶体功能，导致小胶质细胞的Aβ摄取和清除增强，使用OEA的稳定类似物治疗AD小鼠可以恢复脂质失调，减少反应性神经胶质增生和Aβ病理，改善认知障碍。

OEA作为一种脂质酰胺，可以被脂肪酸酰胺水解酶水解，为了提高OEA的稳定性，此前，加州大学欧文分校的研究团队开发了类似物KDS-5104，不易被酶水解[5]。本次研究中，研究人员使用这一类似物进行了实验。

OEA的调节作用归因于其与PPARα的结合，PPARα与类视黄醇X受体（RXR）二聚化后，作为有效的转录因子激活参与组合能量稳态、脂质代谢、自噬和炎症的下游靶点。

在22月龄野生型小鼠中，Ppara和下游靶点Cyp4a14的表达相比4月龄小鼠减少，对应的AD患者大脑中PPARA和CYP4A11也有相似的减少，9月龄5xFAD小鼠小胶质细胞中，Ppara和Cyp4a14 mRNA水平也减少。

PPARα可以通过与转录因子EB（TFEB）相互作用发挥作用，TFEB是自噬和溶酶体生物发生的主要调节因子，此前的研究发现，TFEB通过自噬-溶酶体途径和吞噬作用在减轻Aβ和tau病理方面发挥作用[6,7]。这次的实验也发现，5xFAD小鼠纯化的小胶质细胞中，Tfeb和下游靶点Mcoln1也有所减少。

使用KDS-5104处理野生型和TFEB/TFE3/MITF三重敲除（TKO）小鼠的小胶质细胞，Ppara、Cyp4a14、Tfeb和Mcoln1均表现出剂量依赖性增加，TKO细胞的PPARA和CYP4A11表达增加程度弱于野生型，而PPARα敲除的细胞中，Tfeb和Mcoln1增加也减弱，这表明，KDS-5104直接作用于PPARα，然后调节TFEB和下游信号传导，后者反过来的反馈继续增强PPARα活性。

KDS-5104-PPARα通路促进了溶酶体生物发生，而除了调节溶酶体活性外，小胶质细胞还有一个主要功能就是对细胞外物质的吞噬，在验证了KDS-5104调节溶酶体活性之后，研究人员又评估了它在吞噬作用中的作用。

他们发现，经过KDS-5104的处理，小胶质细胞中多个与吞噬功能有关的标志物增加，其中CD36是Aβ清除的受体，也是PPARα激活的直接下游靶点，实验显示，PPARα-CD36通路调节了Aβ吞噬，而PPAR-TFEB相互作用则促进了Aβ的溶酶体降解。

鉴于PPARα的抗炎作用，研究人员接下来探索了KDS-5104在神经炎症中的作用。小鼠经脂多糖（LPS）诱导后，炎症水平显著增加，KDS-5104治疗降低了野生型小鼠的炎症水平，但PPARα敲除小鼠没有发生这种变化。同时，野生型小鼠小胶质细胞中的脂滴积累也减少。

脂质失调是AD发生过程中的关键事件，AD相关小胶质细胞中脂质谱改变，吞噬能力降低，导致Aβ的异常积累。

10 mg/kg剂量的KDS-5104治疗使得野生型和5xFAD小鼠的Ppara、Cyp4a14、Tfeb和Mcoln1表达均增加，脂质组学分析显示，空白对照治疗的5xFAD小鼠的磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰胆碱（PC）、甘油三酯（TG）和甘油二酯（DG）相比野生型小鼠均下降，而KDS-5104治疗使得PE、PC和TG显著增加，DG也有增加趋势，改善了脂质代谢的失调。

PE、PC、TG和DG的水平对比

这一变化体现在了5xFAD小鼠的AD神经病理学改善上。与对照组相比，KDS-5104组小鼠Aβ斑块大小和数量均减少，斑块相关小胶质细胞数量和面积减少，反应性小胶质细胞也减少。在突触和行为改善方面，KDS-5104组小鼠突触前和突触后标志物增加，新物体识别测试中，对新物体的探索时间增加，恐惧条件反射测试中，僵直时间也增加，达到与野生型小鼠相近水平。