“突触”打开生物钟又一“神秘大门”：中国科学院团队揭示大脑昼夜节律调节机制，为认识发育规律提供重要依据

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来源：DeepTech深科技

自 2013 年起，美国、欧盟和日本相继启动脑计划项目，以便推进对于大脑的完整理解。中国的科技创新 2030 重大项目“脑科学与类脑研究”，旨在探索脑认知功能的神经基础、脑疾病机制及其诊疗手段，研发类脑智能技术。

人脑是自然界最复杂的系统，这体现在大脑之中种类多样、功能各异、数量繁多的神经元，以及神经元间由先天和后天因素构建的联接关系，包括电突触、化学突触等。

参透这一巨大联接网络的结构，是理解人脑认知功能的基础。近年来，神经联接图谱绘制已经成为脑科学的研究前沿。科学家们正在力图探究大脑中的每一个/每一类神经元以及它们的上下游通讯伙伴。

绘制脑神经联接图谱，是中国“脑科学与类脑研究”项目所要实现的目标之一，也是解析脑认知功能的必由之路，能为脑重大疾病诊治和类脑智能奠定基础。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杜久林研究员所带领的斑马鱼研究团队，得到了科技部、中国科学院、基金委、上海市等重要部门的支持。

2018 年下半年，杜久林研究组启动针对斑马鱼单神经元形态投射图谱的绘制。

与其它模式动物相比，斑马鱼具有保守的神经系统构造，其结构相对简单，全脑只有约 10 万个神经元。相比之下，小鼠大脑约有 7 千万神经元，人类大脑约有 860 亿神经元。

因此，要想在活体动物上开展单细胞分辨率的全脑尺度脑结构解析，揭示脊椎动物大脑的联接规律和组织架构，目前来看斑马鱼是一种最为合适的脊椎动物模型。

而通过结合全脑尺度细胞分辨率的功能研究手段、以及基于复杂系统的分析视角，有望引领脑科学研究发生范式转变，以及将类脑智能研究推向更前沿之地。

发现斑马鱼大脑的新型调节机制

在最近一项研究中，杜久林和该团队的杜旭飞博士重点研究了斑马鱼大脑神经元联接（即突触）的形成规律。

突触，是大脑信息传递的基本单元，它是神经元之间进行信息通讯的结构。这里主要指的是化学突触，包括上游神经元的突触前结构和下游神经元的突触后结构。

突触发生的发育过程，决定着两个神经元之间是否能建立信息通讯，以及到底会在神经元树状结构的哪些位置建立信息通讯。因此，突触发生是神经环路建立和大脑发育的关键环节。

对于突触发生的发育过程，其研究历史可谓由来已久。在经典研究模型之中，神经肌肉接头、以及视网膜-视顶盖突触都是常见的研究对象。

突触的发育过程，会受到很多信号分子和因素的调节，包括神经递质、生长因子、胞外基质、胶质细胞、神经元电活动、感觉经验等。

同时，突触的发生也是一个动态过程，其中包括突触的形成、稳定、成熟和消除。

时至今日，对于活体动物大脑中的突触形成和调节过程，学界依旧不够清楚。因此还需要更多的系统性研究。

在这项研究里，该团队跳出研究突触发育的传统思路，转而从另一个维度来探究突触发育的调节因素，借此发现了大脑突触发育受到昼夜节律调节。

昼夜节律，是生物体的一种计时现象，即人们常说的生物钟。对于昼夜节律来说，它会受到外界光照环境变化的影响，并以 24 小时为周期进行振荡。

生物钟的背后机制在于：人眼能将外界光照信息传递到大脑下丘脑区域的节律中枢（视交叉上核），再由这一核团将信号传递到大脑其它部位，进而传递到其它身体器官，从而让机体的各种内在生理过程与外界光照条件发生同步变化。

生物钟分子涉及到一套反馈回路，后者由多个生物钟基因形成。对于生物钟基因的表达来说，这让它能以自维持的方式进行周期振荡，进而可以调控其它基因的表达。

在人类发育的早期，生物钟系统就已经开始工作。但是，此前多数研究均集中在动物出生和成年之后。

因此，对于生物钟能否调节发育过程的这一问题，人们的认识依旧非常匮乏。原因之一可能是因为，大多数物种的胚胎发育都是在绒毛膜内进行的。

而在本次研究中，课题组充分利用斑马鱼胚胎体外发育的优势，以视网膜-视顶盖系统为模型，发现生物钟可以调节胚胎神经系统发育中的突触发生过程。

另外，本次研究发现如果突触发育的节律性遭到破坏，将给神经元形态和功能发育带来影响。

由于此次成果是一项基础研究，虽然距离转化还有一定的距离。但是，生物钟是生物体内在的一种普遍计时特性，是生命体在自然界中的一种生理现象。生物钟可以调节突触发育过程这一机制的发现，这说明上述发育过程带有节律调节的印记。

那么，此次成果能否带来一定的实际指导意义？答案是肯定的。具体来说，它可以让孕期妈妈以及处于生长发育期的儿童，更加意识到规律作息的重要性。

举例来说，当一位女性处于孕期时，胚胎会在子宫之内生长，其对于昼夜的外界明暗变化并不敏感。但是，妈妈的诸多节律性生理过程包括摄食、代谢、睡眠、内分泌等，都可能会传递外界明暗的周期变化，从而形成针对胎儿的给时者（Zeitgeber）。因此，一位作息有规律的孕妈，一定会给胎儿发育带来帮助。

“边做实验边掉泪，擦掉眼泪继续干”

担任本次论文第一作者兼通讯作者的杜旭飞表示：“这个工作迄今历时已有十余年，期间并行研究了其它几个课题。但是，这项研究就像自己‘孕育的第一个孩子’似的，总是有着特殊的情感。”

整体来看，杜旭飞的研究集中在绘制斑马鱼的全脑介观神经结构投射图谱，进而打算绘制介观联接图谱。

等到这一系列工作完成之后，她会继续研究突触发育和环路形成。她表示：“斑马鱼的视网膜-视顶盖突触，仍将是我的首选研究对象。之前我的研究大多集中在针对单一突触前组分或突触后组分的观察，未来我将尝试发挥斑马鱼的优势，同时通过观测突触前和突触后，来研究突触发生的动态规律。”

另外，在脑组织不断长大的同时，它是如何从结构上保持联接功能不受干扰，并能形成新的联接功能？这也是一个有趣的问题。

对此杜旭飞表示：“我希望能在已有的全脑结构数据的基础之上，从局部到整体、从整体到局部、再从局部结合整体，对突触联接建成形成系统性的认识，进一步地挖掘神经环路的形成规律。”

1.Du, X. F., Li, F. N., Peng, X. L., Xu, B., Zhang, Y., Li, G., ... & Du, J. L. (2023). Circadian regulation of developmental synaptogenesis via the hypocretinergic system.Nature Communications, 14(1), 3195.

排版：刘雅坤

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