“蛋白质”David Baker团队发布RFdiffusion新版本，可以设计更加逼真的蛋白质

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来源：DeepTech深科技

华盛顿大学约瑟夫·L·沃森（Joseph L. Watson）、大卫·尤尔根斯（David Juergens）、纳撒尼尔·贝内特（Nathaniel R. Bennett）、布莱恩·L·特里普（Brian L. Trippe）、贾森·伊姆（Jason Yim）、海伦·E·艾森纳赫（Helen E. Eisenach）和伍迪·艾亨（Woody Ahern）为共同一作，大卫·贝克教授担任论文的通讯作者。

近年来，相关领域的科学家们，一直在构建新型蛋白质的道路上努力。刚开始，他们主要把已知蛋白质的有用部分拼凑在一起，但这种方法不仅需要科研人员充分理解蛋白质的折叠原理，还要靠直觉和大量试错，非常耗时耗力。

当一系列基于 AI 的蛋白质设计工具出现之后，从氨基酸序列中准确预测蛋白质结构成为可能。这些工具通常使用被称为“幻觉”和“修复”的方法，前者先创建一串随机的氨基酸，并通过 AI 模型进行优化，后者则先获取蛋白质序列或结构的特定片段，并使用 AI 模型在其周围构建分子的剩余部分。

不过，这两种方法都存在不足之处。用“幻觉”方法设计出的结构，无法在实验室中稳定地形成折叠良好的蛋白质，而采用“修复”方法补全蛋白质的效果也欠佳。

现在，利用 RFdiffusion 模型，研究人员能够生成与真实蛋白质类似、但在自然界中却从未出现过的蛋白质。

据了解，RFdiffusion 模型由真实的蛋白质结构数据训练而成，这些结构被存储在蛋白质数据库中。用该模型设计蛋白质，最初会显示一些噪音，即 AI 系统随机排列的氨基酸，经过几轮去噪后，氨基酸才逐步变形为复杂的形状，并开始具备与真实蛋白质类似的特征，比如 α- 螺旋和 β- 折叠片。

“与一年前相比，现在的设计过程几乎完全改变了。”论文共同一作大卫·尤尔根斯表示。这种神经网络解决了此前许多效率低下或使用其他方法无法完成的蛋白质设计挑战，比如，蛋白质结合物设计、对称寡聚体设计、无条件和拓扑约束的蛋白质单体设计、酶活性位点支架设计等。

为了验证该模型的通用性和准确性，贝克团队通过实验对其进行了大量测试。

比如，其从一种蛋白质的片段开始，使用 RFdiffusion 生成了 100 种不同的新蛋白质，并验证其中包含了多少所需基序。他们总共测试了 25 种不同的初始形状，最终发现该模型产生了至少一种蛋白质，有 23 个基序，而使用“幻觉”方法和“修复”方法得到的基序，则分别是 15 个和 12 个。

同时，他们也验证了 RFdiffusion 在帮助蛋白质自主装成用于输送药物或疫苗成分的纳米颗粒方面的强大功能。

并且，该团队还利用该模型生成了能与诸多疾病相关的蛋白质进行紧密结合的蛋白质，比如癌症和自身免疫性疾病等。

因在许多癌症中显示出过度活跃的表现，p53 信号分子已经成为良好的药物靶点。贝克团队尝试使用 RFdiffusion 生成含有 p53 关键片段的蛋白质，他们设计了由该模型提出的 95 种设计，发现其中有一半以上的蛋白质，都能保证 p53 与其天然目标 mdm2 基因结合的能力，并且，最好的设计比天然 p53 的性能还要强 1000 倍。

“一个机器学习工程师可以设计出足够 100 个生物学家忙上几个月的设计。”微软研究院生物医学机器学习研究员凯文·杨（Kevin Yang）如是评价。

在进行了大量实验以后，贝克团队发现，用 RFdiffusion 设计的蛋白质，有 10-20% 具有很强的与预期目标结合的能力。相比之下，此前的 AI 方法仅能生成少于 1% 的符合该标准的蛋白质。

据悉，目前几乎每天都有约 100 名用户在使用基于云的 RFdiffusion。其中，澳大利亚悉尼大学的生化学家乔尔·麦凯（Joel Mackay）正在利用该模型，设计能够与他实验室所研究的蛋白质结合的蛋白质，比如可以对细胞内基因活性进行控制的转录因子分子。“如果这种方法对我们这种类型的蛋白质有效，它将彻底改变游戏规则。”麦凯说。

不过，需要说明的是，用 RFdiffusion 模型生成的蛋白质只是一个三维结构模型，后续还需要用其他的 AI 工具绘制氨基酸序列，以及预测出与设计匹配的蛋白质折叠结构。

沃森表示：“我们认为这是设计上的成功，剩下唯一要做的是，观察这种蛋白质在现实世界中的表现。”

参考资料：

1. Watson, J.L., Juergens, D., Bennett, N.R. et al. De novo design of protein structure and function with RFdiffusion. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06415-8

https://www.nature.com/articles/d41586-023-02227-y

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