“抑制剂”发现新型抗流感病毒药物靶点

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本报讯（记者朱汉斌）近日，华南农业大学材料与能源学院副教授宋高鹏联合南方医科大学教授刘叔文团队，发现了一类基于苄基四氢异喹啉结构骨架的三位点结合型流感病毒PAN抑制剂。相关研究在线发表于《药物化学杂志》。

流感病毒对全球人类健康造成了严重危害。核酸内切酶（PAN）已成为开发新型抗流感病毒药物的重要靶点。

PAN抑制剂巴洛沙韦用于治疗甲型和乙型流感，目前临床药效最强，也是近20年来全球唯一一个获批上市的口服抗流感病毒药物。但研究人员在使用该药物治疗的患者体内发现了Ile38T突变的A/H1N1pdm和A/H3N2毒株。市场迫切需要开发具有新颖作用机制的PAN抑制剂，以应对上述耐药病毒株或其他重组病毒株的出现。

研究人员以天然PAN抑制剂D,L-氢溴酸劳丹素（LDS）为hit（苗头化合物），通过对LDS与PAN复合物结构生物学信息的分析，运用多位点结合策略，对LDS进行基于靶标结构和多样性导向的结构修饰，经过多轮结构优化，发现了一类基于1,3-顺式-苄基四氢异喹啉结构骨架的新型多位点结合型流感病毒PAN抑制剂，其能够同时靶向PAN的催化中心-口袋3和口袋4。

该研究通过抑酶活性、细胞水平及动物（小鼠）水平的抗病毒活性评价，发现了多个具有高活性、低毒性、抗耐药性的先导化合物。在初步成药性评价中，研究人员发现先导化合物35具有较高的代谢稳定性和较低的体内外毒性，是具有广阔开发前景的抗流感病毒候选药物。

该研究为开发新型多位点结合型流感病毒PAN抑制剂奠定了重要基础。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00857

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