“抗原”科学家开发抗原预测AI算法，成功找到肿瘤免疫通用靶点，为开发嵌合抗原受体奠定基础

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来源：DeepTech深科技

近日，武汉大学本科校友、美国辛辛那提儿童医院博士毕业生李光远开发出一套高效鉴定肿瘤特异性靶点的计算工具叫做 SNAF（Splicing Neo Antigen Finder ）。

此外，利用 SNAF 他和同事还首次报道了一系列此前未被关注过的广谱癌症新抗原，这对于目前的癌症免疫疗法非常有意义。

当前，针对鉴定出的肿瘤特异性新抗原，有多种不同的癌症免疫疗法：

一类是注射癌症疫苗，癌症疫苗能将合成的新抗原注射到患者体内，从而训练体内 T 细胞去以特异性方式，靶向和杀伤具有这类新抗原的癌症细胞，进而起到治疗作用。

截止当下，已经有很多处于前期临床试验阶段的癌症疫苗。而这次研究中鉴定出的新靶点，以及在未来利用 SNAF 工具可能发现的更多新抗原，都可以被用于制备新的癌症疫苗。

需要指出的是，很多接受癌症疫苗的患者都处于急需新抗原的状态下。“因此时间对他们来说是最宝贵的，尤其对于那些目前没有已知新抗原的癌症来说，鉴定出新的靶点将给患者带去新的希望。”李光远表示。

另一类治疗策略包括自体 T 细胞移植疗法、工程化的 T 细胞受体-T 疗法、以及 CAR-T 疗法。

虽然具体治疗手段各不不同，但是对于这些疗法来说，它们的第一步都是要发现合适的新抗原，这时就凸显出 SNAF 这一类靶点发掘工具的作用。

为开发单克隆抗体和嵌合抗原受体奠定理论基础

对于癌症免疫疗法来说，其关键在于发现特异性在肿瘤中表达，而在正常组织中并不存在靶点。

这样一来精心设计的免疫疗法就可以靶向这一类靶点，并能利用自身的免疫系统，以特异性的方式杀伤癌细胞。

要想鉴定这一类靶点，主要存在以下两个难点：

第一个难点，必须保证靶点在正常组织中的不表达，也就是具备肿瘤特异性，否则会造成极端的副作用，从而导致临床试验的失败。

第二个难点，要找到可能的广谱性抗原。目前，很多已知的新抗原都来自于肿瘤的特异性突变。然而，大多数的突变都因人而异，所以导致针对这一类靶点的癌症免疫疗法，必须采取个性化定制的方法，导致其造价成本极高。

由此可见，发现广谱且具有肿瘤特异性的新抗原，是目前领域内一个悬而未决的问题。

而在本次研究中，李光远等人将 SNAF 用在黑色素瘤患者身上，预测并鉴定出了两大类可能的靶点，这些靶点来源于一种肿瘤特异性的转录后调控机制。

这一类转录后调控被称作可变剪切（alternative splicing），李光远

等人发现了两类由于肿瘤特异性剪切产生新抗原的机制，一种机制称之为 T 细胞靶点，原因在于其主要的效应细胞是 T 细胞受体。

研究中，他和合作者利用蛋白质组学和一系列生物化学技术进行实验验证，证明这一类靶点可以被呈递到细胞膜上，并能激活体内 T 细胞的活化。

另一方面，其还发现了一类胞外新表位（ExNeoEpitope），并将其称之为 B 细胞抗原，原因在于其主要的效应细胞是 B 细胞受体。

同样的，他们利用目前最新的长读长技术和原位荧光实验，证明了胞外新表位的存在以及在细胞中的位置，为开发单克隆抗体和嵌合抗原受体（CAR-T）奠定了理论基础。

“red water 和 blue water”

李光远继续说道：“我还想分享一下如何面对科研竞争。在学术界有 red water 和 blue water 的说法。red water 是最受欢迎的研究方向，同时竞争也极其激烈，随时可能被抢发 。那 blue water 就是相对做得人少、竞争也会小很多的方向。”

很多人都希望选择 blue water 的方向，这也完全无可厚非。但随着对于所研究课题的熟悉，李光远渐渐发现作为一个好的科研工作者，逃避竞争和挑战从本质上是行不通的。

“当你第一次给自己找台阶下，你一定会有第二次，这和竞技体育有很多相似之处，即我们要时刻保持自己处于高水平的竞争中，所以不要害怕竞争。不管一个领域多拥挤，you just need to do better。而且，每一项研究都不是完美的，要坚守自己的初衷，勇敢地走下去。”他说。

另一方面，李光远也希望大家都能正面处理竞争。他说：“学术界的竞争如果处理得不好，会变成恶性竞争。而我们完全可以通过沟通，让竞争变成一个正向的推动力。我们只需要 be open-minded，认可别人做得好的地方，甚至竞争者也能成为很好的朋友。”

此外李光远表示，本次研究只是开发免疫疗法的第一步，未来必须在克服诸多挑战之后，才能进一步地推向临床研究，从而将他所发现的新抗原用于实际疗法之中。

1.Li, G., Mahajan, S., Ma, S., Jeffery, E. D., Zhang, X., Bhattacharjee, A., ... & Salomonis, N. (2024). Splicing neoantigen discovery with SNAF reveals shared targets for cancer immunotherapy.Science Translational Medicine, 16(730), eade2886.

运营/排版：何晨龙

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