“神经元”直接调控“油门”，帕金森病治疗更“准”了

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路中华（左二）、戴辑（右一）、鲍进（右二）与论文共同第一作者洪泽璇（左一）在实验室。

■本报记者 刁雯蕙

手抖、表情僵硬、运动迟缓、震颤……提起帕金森病，许多人会想到这些症状。除了会导致各种运动障碍，帕金森病还会引发焦虑、抑郁、睡眠障碍等非运动症状，已成为我国中老年人的第三大健康“杀手”。

目前，帕金森病以多巴胺替代药物治疗为主，然而随着病程发展，会出现疗效减退和异动症等副作用。因此，亟须研发高效、安全、持久的新型帕金森病疗法。

中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称深圳先进院）研究员路中华、鲍进，副研究员戴辑团队近日在《细胞》发表最新研究，提出了一种用于治疗帕金森病的新型神经调控技术。前期非人灵长类动物实验表明，该疗法在不影响大脑其他神经环路的情况下，可对帕金森病累及的关键神经环路进行精准靶向干预，为帕金森病临床治疗提供了潜在的全新策略。

美国国家医学科学院院士、著名神经疾病学家Steven Hyman评价该研究：“迈出了以精准靶向可控的化学遗传学技术治疗帕金森病的重要一步。”

运动的“油门”和“刹车”

当前，帕金森病的确切病因和发病机制尚不明确。过往研究表明，帕金森病有两条关键神经环路，分别是“直接通路”和“间接通路”。这两条环路各有一类关键的神经元——起促进运动作用的D1中棘神经元（以下简称D1神经元）和有抑制运动作用的D2中棘神经元（以下简称D2神经元）。

“D1神经元就像油门，而D2神经元就像刹车，如果油门踩不动、刹车松不开，车身就会不停地颤，车子自然就启动不了，帕金森病人就是如此。”论文通讯作者路中华解释说，正是由于中脑黑质脑区的多巴胺神经元大量死亡，不能精准调控D1和D2神经元，使得D1神经元的运动促进作用降低、D2神经元的抑制运动作用增强，它们所在的两条关键神经环路活动失调，进而引发一系列运动障碍症状。

因此，研究团队设想，是否可以通过特异性调控运动“油门”D1神经元所在的神经环路，从而干预帕金森病。

“以往的研究表明，要想特异性调控D1神经元的功能，并起到治疗帕金森病运动症状的功效，需要对D1神经元进行遗传改造和操控，这是完全无法在灵长类动物和人脑中实施的。”论文共同通讯作者鲍进说。

于是，研究团队提出了一种全新的帕金森病神经调控技术，即向大脑的黑质脑区递送可高效感染神经元轴突的逆向AVV病毒，用以标记上游纹状体D1神经元的轴突，而纹状体D2神经元的轴突远在苍白球，因此在结构上杜绝了被标记的可能。随后，通过化学遗传学手段对D1神经元所在的“直接通路”进行精准活动调控，实现对帕金森病运动症状的靶向干预。

“该技术的创新优势在于，高选择性调控‘直接通路’，不会干扰全脑和全身未受帕金森病影响的多巴胺通路的相关功能，从而实现疾病干预的高度靶向性。”论文第一作者、深圳先进院助理研究员陈晔菲说。

6年解码全新神经调控疗法

大脑的神经网络中，存在着近千亿个神经元，要想在不影响其他神经元功能的情况下，特异性调控D1神经元，并起到治疗帕金森病的功效，并非易事。

自2017年开始，路中华团队开展了大量实验和多轮筛选，最终获得了可适配新策略的3个关键组件，即高效且特异性逆向标记D1神经元的AVV病毒衣壳、中棘神经元强效启动子以及与系统给药匹配的化学遗传学元件。

“我们针对该技术开展了动物验证实验，发现其不仅在帕金森病小鼠模型中有效，在非人灵长类的帕金森病猕猴模型中同样有效。该方法显著减轻了帕金森病动物模型的几乎所有核心运动症状。”论文共同通讯作者戴辑说。

提及研究过程，路中华回忆道：“成功完成这项研究的背后有一个很重要的因素，那就是学科交叉。该研究涉及分子生物学、病毒学、遗传学、动物行为学、电生理学等各个领域，绝非单个团队可以完成。”

“该工作在实施过程中层层递进，从病毒载体设计开始，不断优化整个化学遗传学方案的各技术环节，最终达成了预期目标。这充分体现了科学发现需要循序渐进和厚积薄发的特点。”中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员孙强评价道。

临床转化仍需时日

在当前的帕金森病临床治疗中，几乎所有的帕金森病人早期治疗方式都为服用左旋多巴。然而，大约有30%的病人在服用2年至3年后，会出现以异动症为代表的副作用，具体表现为肢体或面部不自主动作、舞蹈样的运动、肌肉扭曲或抽搐等。5年后因服药出现副作用的病人则超过50%。对于晚期患者，左旋多巴则难以起到治疗效果。

“令人振奋的是，对比现有的左旋多巴药物治疗，新技术表现出3个独有优势：第一，起效更快；第二，单次给药后药效维持至少24小时，而左旋多巴通常药效不超过6小时；第三，在长期持续给药（超过8个月）后药效稳定，且不会引发服用左旋多巴后常见的副作用。”路中华介绍。

在脑疾病研究中，帕金森病、抑郁症、精神分裂症等大部分疾病都伴随着特定的神经环路功能异常，靶向干预功能异常的神经环路将是未来的重要治疗方向。然而，目前尚未有技术能够在灵长类动物中实现对神经系统疾病有关的神经环路靶向调控干预。

研究团队提出的帕金森病新型神经调控疗法已在非人灵长类动物中取得成功。该策略的开发思路，将为其他神经系统疾病治疗研究提供借鉴。

“由于非人灵长类动物与人在帕金森病病理上具有相似性，这一疗法具备了极高的临床转化可能性。同时我们也看好该疗法在成本控制上相较其他验证中的方法的优势及其更好的市场前景。”北京生命科学研究所研究员曹鹏说。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.004

好了，关于直接调控“油门”，帕金森病治疗更“准”了就讲到这。