“基因组”覆盖142个代表性菌株，科学家构建参考基因组系，为理解水平基因转移提供理论模型

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来源：DeepTech深科技

先来讲一对留学夫妇的故事。几年前，中山大学教授岳家兴还在法国留学。当时，他和妻子（也是近期一篇论文的共同作者）都在法国尼斯做博后。

期间，他们每天搭轻轨上下班。有段时间，他俩总是看到另一对中国夫妇搭乘同样的线路。都在国外，都是中国人，也都是夫妇出行，大家很自然地攀谈起来，很快就成了好朋友。 

后来，岳家兴夫妇得知那对中国夫妇都毕业于中山大学肿瘤防治中心，目前在法国作访问学者。

通过他们，岳家兴了解到近年来中山大学以及中山大学肿瘤防治中心，一直在推进平台建设和招募人才。

岳家兴心想：“目前粤港澳大湾区正在建设之中，是一个回国安家立业的好归宿。并且中山大学肿瘤防治中心同时也是中山大学附属肿瘤医院，能将基础科研和临床转化做出良好结合。” 

后来，岳家兴报名了中山大学肿瘤防治中心的青年论坛，并亲自来到广州。他说：“从这次访问中得知，如果我们回国的话，将有机会直接参与黄埔院区的建设和实验室规划，于是我加入了中山大学和中山大学肿瘤防治中心独立建组，围绕基因组不稳定性这一主题开展研究。”  

前不久，由岳家兴和妻子参与的一篇论文发在 Nature Genetics 上。事实上，当岳家兴还在法国做博后的时候，这一课题已经开始进行。而在回国独立建组之后，他又让自己的团队成员加入研究之中。

研究中，岳家兴团队与来自法国国家科学研究中心、法国索邦大学、法国蔚蓝海岸大学、法国斯特拉斯堡大学的研究人员合作，使用基于 Oxford Nanopore 的第三代测序技术，构建了一款 T2T 参考基因组系（Saccharomyces cerevisiae Reference Assembly Panel, ScRAP），覆盖 142 个代表性菌株，这些菌株来自酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）全球种群中的不同演化分支和生态位。

基于 142 个菌株的 T2T 基因组，课题组累计鉴定 4809 个独特结构变异（Structural Variants, SVs）事件，其中基因组的大片段插入和删除占比最高。

针对这些结构变异在酿酒酵母不同菌株以及基因组不同区域的数目和种类分布，他们进行了详细分析。结果发现：在杂合二倍体和多倍体中，不同于单碱基突变的是，结构变异呈现出更高的积累速率。

由此可见，多倍化和高杂合度的存在，很有可能会带来更高的基因组不稳定性，从而带来更多的 SV 积累。值得注意的是，由于全基因组倍增事件，往往会导致人类肿瘤细胞多倍化的产生。

而本次基于酵母的研究结果提示：之所以出现肿瘤细胞基因组稳定性丧失的情况，很有可能是因为肿瘤细胞中广泛发生的全基因组倍增事件，是一种重要驱动事件。

除了多倍化之外，在人类肿瘤细胞之中，染色体非整倍化变异也非常常见。有研究表明，大约 90% 的实体瘤和 75% 的造血瘤细胞基因组，都会发生染色体非整倍化的突变。

因此，研究染色体的非整倍化现象，对于研究相关的调控机制和演化机制具有重要理论意义和临床价值。

此前有研究表明，染色体非整倍化一般都是单个或多个染色体拷贝数的变异，并不涉及到结构变异。而且，这种非整倍化，大多发生在较小的染色体上。

本次研究中，课题组通过分析 ScRAP 以及酿酒酵母全球种群 1002 基因组计划的测序数据，发现了一种复杂的非整倍化变异模式。其存在如下特征：在非整倍化的同时，还伴有结构变异。

课题组发现这种复杂的非整倍化，多数发生在较大的染色体上，且和多倍化的发生呈现正相关性。这提示着：这种非整倍化事件的发生和积累，或与细胞发生多倍化之后所带来的基因组稳定性丧失有关。

在自然界中，遗传物质偶尔可能通过水平基因转移（horizontal gene transfer，HGT）的方式，来实现跨物种的传播。

尽管这种水平基因转移的例子已被发现多例，但其转移机制和整合机制依旧尚不明确。

本次研究中，课题组在对 ScRAP T2T 基因组进行比较分析之后发现：此前所鉴定的酿酒酵母全球种群中所发生的 7 例水平基因转移事件，无一例外均发生于基因组的端粒区域。 

并且，这种外源遗传物质的基因组整合，是通过物种之间端粒序列的微同源性所介导的。这一发现能为研究和理解水平基因转移的发生和保留机制提供重要的理论模型。

岳家兴说道：“三位审稿人不约而同地提到了我们发布的 ScRAP，并表示基于 ScRAP 所鉴定的结构变异高精图谱，为基于酿酒酵母的基础研究与应用研究提供了里程碑式的重要资源。” 

鉴于酿酒酵母已被广泛用于食品、能源、医药等领域的工业生产中，因此本次研究在工业菌株中所发现的高频结构变异事件，能为人们深入解析工业菌株在工业驯化环境中的适应性演化提供重要抓手，并为开展基于合成生物学的菌株优化和改造提供直接参考。

而随着 T2T 基因组时代的到来，此次所开发的针对 T2T 基因组的拼装、注释、以及比较分析的方法和工具，都可以用于其它生物比如粮食作物的 T2T 基因组研究之中，从而间接地发挥应用价值。

近年来，以单分子和长读长为特点的第三代测序技术比如 PacBio 和 Oxford Nanopore 的快速发展和应用，显著推动了基因组学研究的发展。2022 年，借助第三代测序技术人们在人类基因组端粒到端粒（telomere-to-telomere，T2T）水平上首次实现了全染色体无缝拼装，并揭示了基因组复杂区域的序列特征、功能影响与多种人类疾病之间的关联性。

随着基因组学进入 T2T 时代，可以预见的是基于高质量 T2T 基因组的大规模比较分析，将极大丰富人们对于基因、变异、功能、疾病之间的多维联系的理解，从而推动包括精准医学、遗传育种、合成生物学等领域发展。

酿酒酵母，是生物医学研究中的重要模式生物，也被广泛用于食品、能源、医药等领域的工业生产中。因此，针对它的基因组遗传与演化模式进行深入研究，具有重要的理论意义和应用价值。

作为第一个被全基因组测序的真核生物，酿酒酵母也成为了基因组学新技术、新方法的“试金石”和“练兵场”，对于第三代测序技术和 T2T 基因组分析也不例外。基于此，他们开展了本次研究。

加入中山大学之前，岳家兴在 Gianni Liti 教授实验室从事博士后研究。在法国期间，岳家兴曾和当时的同事将第三代测序技术用于酿酒酵母的比较基因组学研究[2]，并开发了相应的酵母基因组 T2T 拼装、以及基于功能注释的自动化计算流程[3]。

来自法国索邦大学的 Gilles Fisher，是其中一项研究的合作者。与此同时，岳家兴还参与了 Gianni Liti 教授与法国斯特拉斯堡大学教授约瑟夫·沙克赫（Joseph Schacherer）共同领导的酿酒酵母 1002 基因组计划。

当时，他们从全球不同国家和地区收集了来自不同生存环境的 1011 个酿酒酵母菌株，并基于第二代测序技术详细刻画了酿酒酵母的全球种群结构和基因组遗传变异景观，进一步证明了酿酒酵母的中国起源假说[4]。 

2018 年前后，基于 Oxford Nanopore 的第三代测序技术的快速发展和普及，让他们在实验室就能完成高质量的第三代基因组测序工作。

岳家兴说：“基于此 Liti、Fischer、以及 Schacherer 三个课题组共同展开合作，基于酵母 1002 基因组计划中所刻画的酿酒酵母全球种群结构和遗传变异景观，选取了 100 个代表性菌株用于第三代测序，并加上此前已发表的 42 个酵母菌株的三代测序数据，最终将这些数据一起用于开展 T2T ScRAP 的拼装和比较分析。” 

其中，针对 100 个菌株的基因组测序工作，在法国尼斯、法国巴黎、以及法国斯特拉斯堡同时展开，并于 2019 年上半年全部完成。

2019 年 9 月，岳家兴在 Liti 实验室完成博士后训练，并于当年 11 月回国加入中山大学肿瘤防治中心独立建组。随后，岳家兴带领组里的技术员苗泽圃，继续推进上述项目。

“这时，课题成了中法之间四个课题组的合作项目。在接下来的三年中，我们四个实验室经历住了全球疫情的考验，以定期在线会议的形式，推进数据分析和结果讨论。”岳家兴说。

目前，他们正在进一步扩展和丰富 ScRAP 的数据维度，同时开发基于泛基因组图谱的比较基因组学分析新工具和新应用，希望从泛基因组图谱的层面，结合深度学习详细地解析基因组遗传变异与表型功能之间的关联性和因果性。

预计未来开发的生物信息学新工具和所获得的基因组学新洞见，将用于针对人类群体 T2T 基因组的比较研究之中，拓展和深化人们对于人类疾病易感性和治疗耐受性的遗传基础的认识，推进精准医学在 T2T 基因组时代的新发展。

作为一名生医领域的学者，岳家兴的科研之旅要从本科说起。其本科就读于南京大学生命科学学院，大四时曾在田大成教授课题组做毕业设计。

他说：“在田老师实验室的本科实习经历，让我第一次接触并喜欢上了演化基因组学，而这也是我目前仍在研究的领域。后来，我跟随田老师读研，自此真正走上了科研的道路。” 

2010 年，岳家兴申请到美国莱斯大学的奖学金，跟随导师尼古拉斯·帕特南（Nicholas Putnam）教授攻读博士学位。

2015 年，博士毕业之后的岳家兴获得法国 ARC 基金会的博士后奖学金资助，并来到法国国家科学研究中心尼斯癌症与衰老研究所师从 Gianni Liti 教授开展博士后研究。

他继续说道：“从 2010 年来美国读博，到后来在法国做博后研究。2019 年，我已经在海外学习生活将近 10 年。不管是考虑事业上的学术独立，还是考虑文化上的落叶归根，亦或是考虑家庭上的照顾父母，回国开展下一阶段的人生篇章都成为一个很自然的选择。”  

1.O’Donnell, S., Yue, JX., Saada, O.A. et al. Telomere-to-telomere assemblies of 142 strains characterize the genome structural landscape in Saccharomyces cerevisiae. Nat Genet 55, 1390–1399 (2023). 

https://doi.org/10.1038/s41588-023-01459-y

2.https://www.nature.com/articles/ng.3847

3.https://www.nature.com/articles/nprot.2018.025

4.https://www.nature.com/articles/s41586-018-0030-5 

运营/排版：何晨龙

好了，关于覆盖142个代表性菌株，科学家构建参考基因组系，为理解水平基因转移提供理论模型就讲到这。