“细胞”他将合成生物学成功用于抗衰老领域，用基因震荡器让细胞寿命增加82%

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来源：DeepTech深科技

课题组开创了研究衰老的一个全新角度，借此发明一种抗衰老新方法。通过使用合成生物学的方法，在对控制衰老的基因调控网络进行重新编程之后，该团队合成了一个基因震荡器，让细胞寿命延长了 82%。

此次研究要从该团队三年前同样发表在 Science 上的论文说起。那时，他们发现同样的细胞在同样的环境下会有两种不同的衰老途径：一半细胞的 DNA 在衰老过程中会变得不稳定以至于死亡，另一半细胞则会因线粒体失去功能而死亡。

接着，课题组发现这两条衰老途径由抗衰老因子 Sir2 和 HAP 控制：Sir2 可以维持 DNA 稳定，HAP 可以维持线粒体功能。

这两个因子通过相互抑制，可以形成一个互抑网络。这个互抑网络就像开关一样，控制着细胞衰老和死亡的途径。当 Sir2 处于高位，HAP 处于低位时，细胞线粒体功能下降，从而导致衰老；当 Sir2 处于低位，HAP 处于高位时，细胞 DNA 会变得不稳定，从而导致衰老。

在 Sir2-HAP 互抑网络的影响之下，细胞必然会通过两条衰老通路中的其中一条发生老化和死亡。

而在本次 Science 论文中，该团队想到这样一个办法：如能把 Sir2 和 HAP 的互相抑制关系，重新编程成 HAP 激活 Sir2、Sir2 抑制 HAP 的负反馈网络，就有可能形成一个震荡网络，从而让 Sir2 和 HAP 的表达量出现周期性变化。

即可以实现一会儿是 Sir2 高、HAP 低，一会儿是 Sir2 低、HAP 高。这样一来，细胞就会在两条衰老通路之间来回转化，但却不会选择其中任何一条，从而极大延缓了细胞损伤的积累，进而显著延长细胞的寿命。

根据这一想法，课题组对基因网络进行重新编程。具体来说，他们利用数学模型模拟了几种可能实现震荡网路重编程的方法，并找出一种效果最好、可行性最高的方法来做实验。

实验中，他们同时尝试了几个不同的调控组件，最终合成了此次论文中的基因震荡器。和电脑模拟的结果一样，其在实验中证实重编程的基因网路的确能让 Sir2 的表达量在细胞衰老中保持震荡。

多个对照组实验结果显明，上述震荡可以延缓细胞损伤的积累和细胞的衰老，并能让细胞寿命增加了 82%，这也是该团队迄今为止发现的活得最长的细胞，甚至比用传统基因筛选方法选出的长寿变异细胞活得都要更长。

基于这一成果可以实现更有效的基于基因或细胞的抗衰老疗法，比如改造或者重编程人类干细胞中的基因调控网路，借此延缓衰老过程和老年病的发生发展。

郝楠补充称：“需要着重突出的是我们定量合成生物学的思路和方法，即用数学建模和计算机模拟，可以帮助我们更好地理解生物学的过程和原理，并能辅助我们设计构建新的生物网路，来实现对于生物功能的改造。”

目前，将工程学的思路和方法用于衰老研究仍是一个全新的方向，整体上还处于尝试阶段。而此次工作为该方向提供了一个成功案例，希望能够吸引激发更多人投入到这种跨学科探索中。

“我相信在不久的将来可以从根本上改变生物学的研究方法，极大推动我们对于衰老和其他生命现象的理解。下一步，我们希望能把同样的方法推广到其他抗衰老因子上，并且应用到哺乳动物和人类的细胞上。”郝楠表示。

另外，从细胞衰老的角度来讲，在长期压力之下细胞的损伤会被快速积累，进而加速衰老和老年病的发生。有意思的是，在生命早期的一些短暂的压力，反而能够提前激活细胞的应激机制，从而让细胞更好地应对生命过程中的后续压力，进而起到延长寿命的作用。

参考资料：

1.Zhou, Z., Liu, Y., Feng, Y., Klepin, S., Tsimring, L. S., Pillus, L., ... & Hao, N. (2023). Engineering longevity—design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging.Science, 380(6643), 376-381.

排版：朵克斯

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