“真菌”《细胞》双重磅：瘤中真菌，亦放光彩！全球首个癌症真菌生物群图谱公布，揭秘35种癌症与真菌的关系

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人体中的微生物有三大势力，病毒、细菌、真菌。

病毒就不用多说了，疫情这几年“大放异彩”，收获一大批关注者。细菌的秘密也被挖掘出不少，肠菌几乎快成为“过气网红”，而最近有越来越多的证据表明，不同身体部位的肿瘤中也不乏细菌的身影，并且在癌症进展中发挥关键作用。

所以，真菌呢？和细菌一样，真菌也是人体内长期生活的小居民，在人体微生物组结构中保持微妙的平衡。

近日，发表在《细胞》期刊上的两项重磅研究表明，别看真菌菌群在人体中丰度低于细菌，但同样广泛存在于主要类型的肿瘤中，其中一些真菌还可以预测癌症患者的治疗和生存情况[1,2]。

当期Cell期刊封面，长在肿瘤里的“蘑菇”们

我们先来看一下，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的癌症生物学家 Lian Narunsky Haziza 及其同事，在他们的研究中都获得哪些重要成果[1]。

在人体内，真菌和细菌共同定植在胃肠道、皮肤、呼吸道等部位，形成微生物与微生物、宿主与微生物之间相互作用的复杂生态系统，对人类健康产生重大影响。与细菌菌群相似，生活地理位置、性别、年龄、种族、饮食和生活方式等多个因素之间复杂的相互作用，决定着每个人体内的真菌菌群结构[3 ]。

已有证据表明，个体之间微生物群落的多态性可以对癌症表型产生深远影响，对癌症发展和治疗反应有关[4,5]。但是，近年来相关研究大多围绕细菌展开，而真菌在肿瘤组织中的存在及其所扮演的角色，仍在很大程度上是未知的。

为了解真菌在癌症进展中的地位，Lian Narunsky Haziza及其同事对35种癌症类型、17401个患者来源的组织或血液样本的真菌菌群进行分析，探索各种癌症相关的真菌特征。

结果显示，与健康组织相比，肿瘤组织中的真菌负荷明显更高，且不同类型肿瘤组织中的真菌负荷以及结构组成具有显著差异。比如子囊菌与担子菌的比例（A/B），在结直肠癌组织中最高（A/B=8.8），而在黑色素瘤组织中最低（A/B=0.86）。

真菌在不同部位的肿瘤中丰度不同

不仅如此，研究者们还发现真菌在不同类型肿瘤中的位置也不相同，大多数定植在癌细胞或者免疫细胞中，只有极少数的真菌菌群定植在细胞外环境中。在胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌组织中，真菌主要定位于癌细胞内，而在黑色素瘤、肺癌组织中，真菌主要定位于巨噬细胞内。

给肿瘤组织中的真菌染个色来观察

值得注意的是，真菌和细菌会引发独特的宿主免疫反应，而且在一般情况下，真菌和细菌共处于同一环境时会争夺共享资源。然而研究者们发现，在肿瘤组织中真菌菌群的丰度依旧不及细菌菌群，且大多数类型的真菌与细菌倾向于共存关系，这意味着肿瘤具有特殊环境以同时利于真菌和细菌的生长。

肿瘤中与免疫细胞、细菌互作的真菌

最后，研究者们对真菌在癌症诊断和预后中的作用进行了初步探索。

▶在乳腺癌患者中，肿瘤内球形马拉色菌丰度较高与总生存期（OS）显著缩短相关（一种在人类皮肤上很常见的真菌，不过最近也被证明与促进胰腺癌进展有关）。

▶在肺癌中，与从不吸烟者相比，吸烟者的肿瘤内曲霉菌和伞菌纲的富集度更高。

▶在卵巢癌中，肿瘤内暗球腔菌属丰度高的患者无进展生存期 (PFS) 显著缩短，中位PFS从498天缩短至135天。

▶在黑色素瘤患者中，虽然真菌总体丰度与免疫治疗疗效无显著关联，但煤炱目在治疗无应答者中显著富集。

肿瘤内真菌丰度分别与乳腺癌和卵巢癌的OS、PFS相关

总而言之，Narunsky-Haziza等人表示，此次研究结果支持将真菌作为临床上潜在的癌症生物标志物以及治疗靶点，并强调了肿瘤环境中真菌与细菌之间的共存关系。

在另一项研究中，美国威尔康奈尔医学院的Iliyan Iliev等人基于人类癌症基因组图谱（TCGA），对真菌种类及其与不同癌症的关联进行分类，确定了多种肿瘤特异性真菌菌群。

结果显示，真菌在头颈部、结直肠、胃等组织中富集，但在食道中丰度较低，在脑组织中可忽略不计。进一步研究表明，不同胃肠道肿瘤中白色念珠菌和酿酒酵母的丰度具有显著差异，这表明，可依据真菌菌群定植情况，将胃肠道肿瘤分为念珠菌相关或酵母菌相关型肿瘤。

更重要的是，这项研究强调了真菌对肿瘤环境的潜在影响。

研究者们发现，在高度富集念珠菌群的胃肠道肿瘤中，炎症反应能够促进念珠菌定植，而念珠菌自身可维持促炎环境，与促炎因子IL-1介导的炎症信号通路上调、中性粒细胞增多相关。因此，对肿瘤中的念珠菌感染进行预防或干预，或可阻断这种恶性循环的炎症状态。

与念珠菌为代表，真菌-肿瘤-免疫之间具有复杂的相互作用[6]

另外，这项研究结果还提示，念珠菌可能是预测癌症结局的一种潜在生物标志物，念珠菌菌群丰度与胃肠道患者较差的生存结果、癌症转移相关。

总而言之，由Lian Narunsky Haziza等人与Iliyan Iliev等人所完成的两项独立研究，强调了真菌菌群与人类癌症、免疫、细菌菌群之间的相互作用。

值得注意的是，这两项研究仅表明真菌与癌症之间存在关联，并未确定真菌是导致癌症进展的直接因素，有待更多的研究来了解真菌是否会通过引起炎症来促进癌症进展，或者肿瘤是否会创造一个有利于真菌细胞生长的环境。如果能够明确真菌在癌症中的作用机制，或许可开发针对真菌的治疗策略或益生菌，阻止癌症进展。

当然，咱也得多加重视真菌、细菌、病毒这三种人体微生物之间的相互作用，毕竟这些人体中的小居民生活在同一个生态圈里，它们之间的合谋会对肿瘤或免疫环境造成啥影响，还得多加考虑。

参考文献：

[1] Narunsky-Haziza, L. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005 (2022).

[2] Dohlman, A. B. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.015 (2022).

[3] Elaskandrany, et al. (2021). Fungi, hostimmune response, and tumorigenesis. Am. J.Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 321, G213–G222. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00025.2021.

[4] Helmink, B.A., Khan, M.A.W., Hermann, A., Go[1]palakrishnan, V., and Wargo, J.A. (2019). Themicrobiome, cancer, and cancer therapy. NatMed 25, 377–388. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0377-7.

[5] Sepich-Poore, G.D., Zitvogel, L., Straussman,R., Hasty, J., Wargo, J.A., and Knight, R.(2021). The microbiome and human cancer. Sci[1]ence 371, eabc4552. https://doi.org/10.1126/science.abc4552.

[6] Li, X., & Saxena, D. (2022). The tumor mycobiome: A paradigm shift in cancer pathogenesis. Cell, 185(20), 3648–3651. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.013

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