“阿尔”贾建平：历时20年致力于破解这一世界难题，影响超5000万中国人

今天，很高兴为大家分享来自媒体滚动的贾建平：历时20年致力于破解这一世界难题，影响超5000万中国人，如果您对贾建平：历时20年致力于破解这一世界难题，影响超5000万中国人感兴趣，请往下看。

世界上第一例阿尔茨海默病是由基因突变所引起，但是这个结果迟到了100多年才被发现。1901年，德国医生Alois Alzheimer迎来了一位患者，她表现出记忆减退、淡漠、语言障碍以及行为异常等症状，但医生无法明确诊断她罹患的疾病。

5年后，Alois Alzheimer对这位患者进行了尸检，发现她的大脑出现了脑萎缩、淀粉样斑块和神经原纤维缠结等病理情况。这个独特的病例成为了阿尔茨海默病的开端，医生的名字也被用来命名这一疾病。

2013年，经过基因分析，科学家们发现这位患者的脑标本携带早老素1（PS1）基因突变，至此才证明这是一例家族性阿尔茨海默病，这个锁在魔盒里的基因之谜才被打开。

截至目前，几乎所有阿尔茨海默病的重大发现都是基于家族性阿尔茨海默病得到的，例如1992年英国科学家John Hardy等提出的淀粉样蛋白级联瀑布假说等。因此，研究家族性阿尔茨海默病对我们理解和应对这一全球极具挑战性的疾病具有不可替代的重要作用。

然而，在2000年之前，中国从未报道过一例家族性阿尔茨海默病，这引起了首都医科大学宣武医院神经内科主任贾建平的思考：难道中国不存在这种疾病吗？于是他带领团队开始了长期探索，以了解中国的阿尔茨海默病是否受遗传因素影响、是否携带基因突变。

贾建平在实验室

阿尔茨海默病中国患者也有被关在魔盒里的致病基因吗

2000年，贾建平接诊了一位51岁的女性患者，通过详细问诊和检查，确诊她患上的是阿尔茨海默病。进一步询问后发现，其亲属中也有与她类似的症状，这引起了贾建平的高度重视。于是，他带领团队到患者家中进行了详细随访，结果令人震惊：患者家族连续5代都有人患有阿尔茨海默病。这一发现成为了中国家族性阿尔茨海默病研究的起点。

通过对这个家系的进一步遗传学检查，贾建平在世界上首次报道了家族性阿尔茨海默病相关PS1基因的V97L突变，开启了中国家族性阿尔茨海默病研究先河。在他的影响下，中国其他团队也开始陆续关注、发现和报道家族性阿尔茨海默病，推动了中国阿尔茨海默病遗传研究的发展。

目前已知，家族性阿尔茨海默病的三大致病基因包括PS1、早老素2（PS2）和淀粉样前体蛋白（APP）基因，这些基因大多是在西方高加索人种中发现的。

那么，中国人是否存在这三大已知致病基因以外的其他相关致病基因呢，这个问题一直萦绕在贾建平的脑海中。如果能找出中国人新的致病基因，将有可能从遗传角度发掘出适合中国人的阿尔茨海默病干预新方法。

贾建平为患者治疗

因此，他建立了中国家族性阿尔茨海默病注册登记网进行长期研究，对全国几百个家系的5000余名成员一一随访，结果发现携带三大已知基因的家系只占17%，其余83%都不携带。这进一步证实了他的想法：中国人可能还有其他致病基因。

于是，他进一步对连续3代以上都有阿尔茨海默病患者的典型家系进行全基因组测序，根据疾病与携带基因的关系，并通过几十个分析软件的功能预测，最终从人体携带的几万个基因中，发现ZDHHC21和SORBS2为两个中国人特有的阿尔茨海默病新致病基因。

再经过细胞和转基因小鼠验证后，明确了它们对阿尔茨海默病的致病通路和机制。迄今为止，这是除三大已知致病基因以外，由中国人第一次发现的新致病基因，为世界遗传学做出了重要贡献。

除此之外，他还相继发现106个阿尔茨海默病相关基因突变和变异位点，绘制出中国阿尔茨海默病遗传基因图谱，尤其是中国人特色基因的遗传规律，为基于遗传学的阿尔茨海默病预防和治疗策略奠定了坚实的基础。

贾建平与团队

开启中国人记忆枷锁的钥匙

发现这些基因之后，贾建平并不满足于此，他还想进一步明确这些基因在阿尔茨海默病中的具体作用机制，这就需要动物模型作为研究载体和工具。

目前，市场上的阿尔茨海默病模型鼠多是三转或五转基因，而在临床病例中发现的患者大多数是单基因突变，最多为双基因突变。他想，“可否基于中国人自己的基因突变建立单转或双转的模型鼠，来表达临床中的实际情况，缩短动物模型与临床之间的差距，并探索基因突变真正的发病机制”。

于是，他带领团队利用在中国人中发现的突变位点，构建了第一个人源化PS1 V97L转基因动物模型，发现该模型与国外模型不同：β淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体的聚集较多，但始终不出现Aβ斑块。反而提示出，Aβ寡聚体是阿尔茨海默病的核心致病因素，这挑战了Aβ斑块致病的阿尔茨海默病主流学说。

此后，他选取其中病理功能强大的基因突变，陆续构建了其他10种具有自主知识产权的小鼠模型，包括ZDHHC21 T209S点突变小鼠、ZDHHC21 R226Q点突变小鼠、APOEε4点突变小鼠、ZDHHC21 R226Q×APOEε4双转基因小鼠等。

这些模型基于国人阿尔茨海默病遗传背景，更贴近临床病例，能够满足不同的实验需求，有望解决阿尔茨海默病实验动物模型完全依赖进口的“卡脖子”问题，为我国阿尔茨海默病特色致病机制研究提供了契机，也为药效研究提供了便利。

在模型研究中，贾建平发现了“异常棕榈酰化”和“Aβ过度生长”两种发病新机制。首次提出了ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化和Aβ寡聚体中九聚体、十二聚体过度生长均可诱发神经元损伤，最终导致阿尔茨海默病。这些发现开辟了阿尔茨海默病研究的新方向，对致病机制研究和药物研发具有里程碑式的意义。

贾建平与患者沟通

希望的光芒照亮了未来

贾建平不仅侧重于机制研究，还积极开展药物研发的转化研究，挖掘中医药的潜力。自2003年以来，阿尔茨海默病的药物一直没有新的突破，直到近几年才有新药获批，且大多针对单个靶点。

然而，阿尔茨海默病发病还存在很多因素和假说。为了实现更好的治疗效果，贾建平想“能否从多个靶点入手，来解决阿尔茨海默病的发生和疗效问题”。此后，他率领团队智慧地沿着多靶点的思路，从中药单体中挖掘潜在通路，比如对炎症、tau、线粒体功能、血管因素的疗效等。

在已构建的细胞和动物模型上，他发现10余种中药单体，通过多种途径阻断寡聚体的毒性作用，从而发挥治疗效果。比如，莱菔硫烷抗Aβ、抗tau、抗神经炎症和氧化应激；隐丹参酮和鼠尾草酸抗tau、抗凋亡和改善突触相关蛋白；细叶远志皂苷、异甘草素、人参皂苷改善阿尔茨海默病神经炎症。这些结果展示了中国人在治疗阿尔茨海默病药物研发方面的智慧和实力。

找到有效通路靶点后，他又思考：如果把它们联合使用，是否能起到1+1大于2的效果。沿着这个思路，贾建平发明了多种具有自主知识产权的中药单体组合，均具有协同增效的保护作用，把中医药宝库多靶点的优势发挥到极致，开创了中药单体多靶点联合治疗的新模式。

此外，贾建平还探索了APOE风险基因在中国人群中的特色规律和干预方式。通过对来自全国30多个省份的15119人进行APOEε4基因型检测和分析，发现了APOEε4与阿尔茨海默病之间存在强烈的关联性。

他还开展了长达10年的预防研究，发现一系列健康生活方式——合理饮食、规律运动、积极社交、认知训练、远离吸烟和控制饮酒等，不仅可以降低APOEε4非携带者，还能有效遏制APOEε4携带者患痴呆的风险，可使总体人群痴呆发病率降低60%以上。最终，这项成果发表于国际顶刊BMJ。这是中国提供的首个健康生活方式预防痴呆的证据，为预防痴呆带来了希望。

贾建平

作为一位有奉献和担当精神的临床科学家，贾建平不仅开启了我国家族性阿尔茨海默病的研究之门，更肩负着中华医学会神经病学分会和中国医师协会神经内科医师分会主委责任，创建了两个学会的痴呆学术组织，推动了中国神经病学和痴呆事业的发展，成为中国阿尔茨海默病研究的先行者之一。

他还带领团队对我国代表性地区开展了大规模多中心的长期跟踪调研，发现近10年中国60岁以上痴呆和轻度认知障碍人数由3000多万上升到5000多万，痴呆患病率从5.14%上升到6.04%，结果发表在Lancet Public Health杂志上。该研究不仅揭示了人口老龄化影响痴呆发生的规律，还被国家卫健委作为痴呆基本数据由官方发布，为国家痴呆防控政策提供支撑。

贾建平的贡献先后得到了国内外的积极关注和高度认可，获得国家级、省部级等诸多奖项。

2021年，他荣获了国际阿尔茨海默病协会颁发的Zaven Khachaturian科学成就奖。该奖以美国阿尔茨海默病研究之父Zaven Khachaturian命名，每年仅颁发给一位令人信服的具有科学远见、无私奉献，并在阿尔茨海默病研究中作出卓越贡献的科学家，是国际阿尔茨海默病领域的最高荣誉之一。

贾建平是首位获奖的亚洲学者，该协会评价他是“中国阿尔茨海默病临床研究的引领者（chief architect）”“在痴呆机制和诊治方面作出杰出贡献，提高了中低收入国家对痴呆的理解、重视和诊治水平”。

秉承科学探索精神，挖掘“中国特色基因”，贾建平的贡献使阿尔茨海默病不再那么可怕，为患者点亮了希望之光，向治愈阿尔茨海默病的目标迈近了一步。

好了，关于贾建平：历时20年致力于破解这一世界难题，影响超5000万中国人就讲到这。