“小鼠”《自然》：破解女性更易腹痛和焦虑之迷！

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腹痛着实是件折磨人的事情。

目前，遭受肠易激综合征（IBS）困扰的人越来越多，而且以女性居多，IBS患者中的女性人数为男性的3倍[1]。治疗方面，阿洛司琼已被批准用于治疗以腹泻为主的严重IBS女性患者，发挥镇痛作用[2,3]。

而令人不解的是，与炎症性肠胃病不同，即使是在没有明显炎症或肠道上皮损伤的情况下，IBS患者的腹痛也会持续存在。关于IBS的发病机制以及性别偏差，仍有许多尚未可知之处。

美国加州大学旧金山分校David Julius教授团队发现，肠嗜铬细胞的激活能够引起肠道急性超敏反应或类似IBS的内脏慢性高敏感性以及焦虑，其与肠黏膜传入神经组成的通路是调节腹痛的关键脑肠轴。而且观察到，雌性小鼠的肠黏膜传入神经元的基础活性高于雄性小鼠，可解释腹痛相关的性别差异[4]。

文章于近日发表在Nature期刊上。

肠嗜铬细胞（EC）是肠内分泌细胞的一种独特亚型，分布在肠道壁的黏膜层中。嗜铬细胞可以检测到肠道环境变化和内源性刺激，例如饮食刺激物、微生物代谢物（如肠菌代谢产生的短链脂肪酸）、炎症因子、机械膨胀、应激相关激素以及神经递质等。一旦被激活，嗜铬细胞便可以通过释放血清素（5-HT3）来将信息传递给附近具有5-HT3受体的感受神经元，是脑肠轴交流的组成部分。

在这项研究中，David Julius教授团队探索嗜铬细胞是否参与腹痛、焦虑行为的调控。

一种名为异戊酸（ISV）的短链脂肪酸，已被证明能够激活嗜铬细胞，可能与导致腹痛相关[5]。研究者们借助钙成像技术发现，使用光遗传学技术激活雄性小鼠的肠道伤害感受神经元时，腹腔注射ISV可以显著提高雄性小鼠肠黏膜传入神经元对光激活的敏感性，使用5-HT3受体抑制剂（阿洛司琼）的话这种敏感性的提高便被抑制。

而对于雌性小鼠来说，其黏膜传入神经元的基础活性较高，激活阈值远远低于雄性小鼠，使用最低光强（0.062mW mm–2, log2）便可以激活雌性小鼠的肠黏膜传入神经元。而且ISV几乎不影响其肠神经元敏感性。

雌性小鼠肠神经元基础活性更高，对ISV敏感的神经元占比更少

除了神经元的激活情况，研究者们还观察了小鼠的腹部疼痛相关肠道反应。结直肠扩张法（CRD）常用于评估伤害性刺激诱发的内脏疼痛，通过持续的机械刺激因素造成小鼠内脏高敏感，且结直肠无明显病理改变。

结果发现，腹腔注射ISV使雄性小鼠由结直肠扩张引起的内脏运动反应（VMR）显著增强；而雌性小鼠的VMR几乎不受影响，仅有变化的趋势。

存在性别差异

随后研究者们证明，ISV提高神经元敏感性的效应确实是由肠嗜铬细胞及其释放的血清素所介导。这些结果表明，嗜铬细胞是ISV致敏作用所必需的，嗜铬细胞的激活可以驱动肠道急性超敏反应且具有性别差异。

另外，研究者们发现，在3周内结合药理学和遗传学的方法激活小鼠的肠嗜铬细胞后，在没有引起炎症的情况下，小鼠内脏长时间保持较高的敏感性。也就是说，肠嗜铬细胞的激活不仅驱动肠道急性超敏反应，还会引发类似IBS的持续内脏高敏感性。

肠嗜铬细胞在长时间被激活后，会驱动慢性腹痛

进一步研究表明，肠黏膜传入神经元是这其中的关键一环，与肠嗜铬细胞组成肠脑轴信号通路调节腹痛。

对于IBS患者或功能性胃肠道紊乱的人来说，腹痛还常伴有显著提升的焦虑感。在焦虑加剧与内脏敏感性增强的恶性循环下，其生活质量遭到不可忽视的侵蚀。因此，研究者们关注了肠嗜铬细胞是否还调控小鼠的焦虑感。

通过观察小鼠的行为，他们发现，慢性激活肠嗜铬细胞活性后，雄性和雌性小鼠的焦虑水平都增加，不过氯氮平和阿洛司琼的联合治疗可以逆转这一现象。不过令人意外的是，抑制肠嗜铬细胞活性同样也会引起小鼠焦虑，这体现了肠道紊乱对焦虑的重要影响。

肠嗜铬细胞的激活还与焦虑相关

总体来说，研究者们发现，肠嗜铬细胞通过分泌血清素，与具有血清素受体的肠黏膜神经元构成肠脑轴，调控胃肠扩张敏感性，慢性激活肠嗜铬细胞可以引起小鼠类似IBS的持续性腹痛并增加其焦虑水平。

这项研究为慢性腹痛和焦虑症的治疗提供了新的方向，并为女性遭受更多的腹痛困扰以及阿洛司琼仅适用于缓解女性IBS患者的腹痛提供了新的解释，即对于女性来说，可能肠嗜铬细胞–肠黏膜传入神经元这条信号通路更加活跃。

研究者们表示，基于这项研究成果可以通过阻断细胞与神经之间的通讯来阻止腹痛和减少焦虑感，干预措施可能包括药物治疗、微生物组治疗或饮食治疗。

参考文献：

[1]Enck, P. et al. Irritable bowel syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers 2, 16014 (2016).

[2]Racke, K. & Schworer, H. Characterization of the role of calcium and sodium channels in the stimulus secretion coupling of 5-hydroxytryptamine release from porcine enterochromaffin cells. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 347, 1–8 (1993).

[3]Strege, P. R. et al. Sodium channel NaV1.3 is important for enterochromaffin cell excitability

and serotonin release. Sci. Rep. 7, 15650 (2017).

[4]https://www.nature.com/articles/s41586-023-05829-8#citeas

[5]Farup, P. G., Rudi, K. & Hestad, K. Faecal short-chain fatty acids—a diagnostic biomarker

for irritable bowel syndrome? BMC Gastroenterol. 16, 51 (2016)

来自：奇点神思

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