“阿片”为治疗阿片耐受、药物成瘾等提供潜在靶点，中科大团队发现环境关联的阿片镇痛耐受神经环路机制

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来源：DeepTech深科技

近日，中国科学技术大学熊伟教授在 Science Advances 上发表了有关阿片类药物耐受研究的最新论文。该研究首次揭示了一条从腹侧海马到背内侧前额叶皮层、再到基地外侧杏仁核的神经环路、以及背内侧前额叶皮层释放 CCK 、到基底外侧杏仁核中拮抗阿片受体作用，最终导致的环境偶联阿片镇痛耐受的发展。

起锚：挖掘研究阿片镇痛耐受的新角度

阿片类药物是临床上治疗慢性痛、癌痛等其他形式疼痛广泛使用的镇痛药，但是重复给药后导致的镇痛效果降低的耐受现象严重限制了阿片类药物的临床使用。

因为阿片药物的耐受性，所以临床上需要不断增加用药剂量从而达到相同的镇痛水平，这也是导致阿片类药物依赖、成瘾和滥用的根本原因。

阿片药物耐受早在 1877 年左右就被人们所知，以前对于阿片耐受机制的研究主要关注的是受体水平和转录水平上的变化。但是临床上一些死于阿片药物过量的死者的尸检报告显示，3/4 死于海洛因药物过量的死者血浆中阿片类药物的水平并不致死，后来分析猜测可能是因为对于耐受水平的错误判断导致死者接受了过高剂量的阿片类药物导致的。

按照正常的耐受水平，患者接受的阿片类药物的剂量是正常的并不致死的，但是由于某些因素影响，导致患者耐受水平发生了变化，从而导致原来不致死的阿片类药物剂量对于患者来说过高。在临床观察中发现当偶然的改变患者注射阿片类药物的给药环境后，会导致患者死亡。

而一支国外科研团队根据巴浦洛夫经典条件性反射原理发现，当大鼠重复注射吗啡后，吗啡的镇痛效果取决于是否存在有关吗啡注射的线索提示，即当吗啡耐受后在没有吗啡注射有关线索提示时，会导致吗啡耐受消失而吗啡镇痛作用增加。这种环境影响阿片类药物耐受水平的现象在不同动物上也进行了各种行为学范式的研究，并且早期一项研究发现大脑杏仁核中的胆囊收缩素 2 型受体（CCK2R）参与调控环境偶联阿片镇痛耐受。

尽管对于环境偶联的阿片镇痛耐受进行了长期的行为学研究，但是其具体的神经生物学机制目前仍不清楚。

该团队进行了大量的文献调研，发现阿片耐受大部分的研究都是在细胞和分子水平，而很少在中枢神经环路水平对其进行研究。随后的调研发现，阿片耐受收到患者接受注射的环境的影响，这个引起了课题组的极大的兴趣。因此该实验室决定正式开展这项环境偶联的阿片镇痛耐受的神经环路机制的研究。

扬帆：迎难而上，破浪前行

研究中，该团队在实验室建立了环境偶联阿片镇痛耐受的小鼠模型。课题组使用了内部环境较为复杂的箱子作为吗啡的特定注射环境。而动物镇痛作用的检测有压痛仪、甩尾仪、足底测试仪和冷热板等装置。为了避免引入新的环境，他们选择了热板测量。

通过在不同环境中注射吗啡，课题组研究吗啡镇痛作用随着时间的变化，确定是否成功建立模型。实验过程中，在选择急性痛还是慢性痛、吗啡注射程序、每天注射药物需要注意什么和是否需要提前适应环境等等环节中都遇到了各种问题，他们进行了各种尝试，大约四个多月的时间，研究团队成功建立了环境偶联阿片耐受的小鼠模型。

在模型小鼠构建成功的基础上，通过即早期基因 c-Fos 的免疫荧光染色，课题组发现在环境偶联阿片镇痛耐受中腹侧海马、背内侧前额叶皮层和基底外侧杏仁核的神经元活动明显增强。然后，该团队通过神经元损毁和 c-Fos 染色相结合，明确了三个核团在环境偶联阿片镇痛耐受中的作用，以及可能存在的投射关系。

课题组通过神经示踪解析了腹侧海马到背内侧前额叶皮层的谷氨酸能投射神经元和背内侧前额叶皮层到基底外侧杏仁核的 CCK 能投射神经元的结构关系，再通过光遗传、化学遗传、脑片电生理和钙成像等技术明确了它们在环境偶联阿片耐受中的功能。因为大量研究显示腹侧海马可以编码环境信息，在验证环路的结构和功能后，他们明确了腹侧海马编码和吗啡偶联的环境信息并将其投射到背内侧前额叶皮层。

随后课题组又不禁疑惑：“这条环路为什么可以抑制吗啡的镇痛作用，背内侧前额叶皮层的 CCK 能神经元投射到基底外侧杏仁核到底是起什么作用”？

为此，该团队通过药理学、基因敲除、免疫荧光染色和脑片电生理等方法对基底外侧杏仁核中 CCK 受体和阿片受体功能和位置进行了详细的研究，最终明确了背内侧前额叶皮层的 CCK 能投射神经元通过在基底外侧杏仁核中释放 CCK 作用于 CCK2 受体拮抗了阿片受体的作用，最终导致镇痛耐受速度加快。

再启航：迈向新征程

该研究中，课题组也验证了发现的这条环路在吗啡相关的呼吸抑制和神经痛中的作用，扩大了其在临床上的应用。

据了解，针对该环路关键靶点的治疗手段或药物一旦被研发出来，将可能大大延长阿片类药物的耐受时间，可以作为阿片类药物的辅助用药。由于现在临床上仍然广泛采用阿片类药物进行镇痛，因此辅助药物将具有极其广大的市场和应用价值。

最后，熊伟还提到这项研究有一个疑问一直没有解决，那就是这条神经环路平时是做什么用的，为什么生物会进化出这条环路。显然这条环路不是为了环境偶联吗啡而准备的，它必然有其生理功能。qi表示接下来将研究这条环路在生命活动中到底扮演着什么样的角色。

参考资料：

1. Hou Y, Zou G, Wang X, et al. Coordinated activity of a central pathway drives associative opioid analgesic tolerance. Science Advances, 2023, 9(6): eabo5627. https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101726

2. Farahbakhsh Z Z, Siciliano C A. Pavlovian-conditioned opioid tolerance. Science Advances, 2023, 9(6): eadg6086. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg6086

排版：罗以

好了，关于为治疗阿片耐受、药物成瘾等提供潜在靶点，中科大团队发现环境关联的阿片镇痛耐受神经环路机制就讲到这。