“抗体”科学家将水凝胶用于筛选适配体，有望用于细胞和病毒的适配体筛选

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来源：DeepTech深科技

核酸适配体，又称为“化学抗体”。之所以叫化学抗体，是因为核酸适配体是人工化学合成出来的且具有和抗体一样的亲和力和识别力。

关于抗体的作用和用处，这里列举两个例子：打了疫苗，体内会生产出大量的中和抗体来抵御病毒及其感染；没有打疫苗或体内病毒中和抗体少了，人就容易被病毒感染。

另外一个例子是，“药王”修美乐。它是一个抗体药物，可用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、溃疡性等免疫性疾病。这一款药在 2022 一年的销量就达到 212 亿美元。

抗体价值大，但生产不容易，而且抗体容易失活、批次之间性能差别大。核酸适配体则没有这些问题。

但是，筛选核适配体的方法非常难。寻找一个功能适配体，要从 1015 个候选适配体里面寻找，这犹如大海捞针一样难。

美国宾夕法尼亚州立大学帕克分校王勇教授和课题组长期从事适配体用于水凝胶功能化的研究。简单的说，就是把适配体通过共价键接到水凝胶上作为侧链，这样可以物理结合蛋白药物、控制蛋白药物的缓释。

在近期一项工作中，他们通过分子之间的亲和作用，改变以及降低蛋白药物在多孔性载体里面的表观扩散系数，从而实现了蛋白的缓慢扩散和释放。

在这个适配体筛选方法里面，他们仅仅把蛋白和适配体的位置做了一次换位。在这个新方法里面，蛋白被共价键接到水凝胶上作为侧链，而适配体可以自由地扩散。

这样一来，和蛋白结合力高的适配体扩散较慢，而结合力弱的候选适配体扩散较快，从而可以把不同结合力的适配体分离开来。

王勇说：“事实上让我最难忘的便是 HAS（High-affinity one-step aptamer selection）概念的建立。从事适配体应用多年，很清楚知道最难的是如何快速有效地筛选适配体。在外参加会议的时候，很多人问我能不能给他们筛选适配体。”

由于筛选难而且出力不讨好，基本上王勇自己实验室筛选的适配体就自己用了。大多数工作者包括他们自己课题组，都集中精力在如何用适配体上，而不是筛选方法建立或筛选适配体上。

但是，王勇一直希望建立一个真正有效的方法，这样大家都能够用。但想了多年也没有想出一个好办法。

新冠疫情期间，学校要求大部分实验室关门。而他们实验室由于从事和疫情相关的课题研究，学校允许开放。一天，王勇走在去实验室的路上，突然想起可以把蛋白和适配体在水凝胶里面换位这个想法。

“想到这个想法的时候是最难忘的时刻，也是最让人兴奋的。”他说，“定下思路之后，还要寻找一个合适的实验室成员来主导这个项目。HAS 这个工作需要三方面技能，包括材料化学、传质工程学、生物学。”

但该实验室的成员各自有自己的特长，没有哪个成员同时具有三个技能。后来，实验室招来了一个生物学背景的博士后。这个博士后以前做过核酸适配体的筛选。后来王勇决定这个工作就由他主导。

接着，这名博士后跟着实验室的其他人学习制备水凝胶、以及学习如何使用各种检测仪器。

同时，其他学生也参与其中做数学模型、分析各种参数。就这样，理论模拟和实验同时进行、互相指导，在此基础之上进行系统优化。

实验过程中，他们需要收集适配体的富集文库，然后送到合作公司进行序列分析。序列分析的结果需要进一步通过生物信息学的知识进行处理。

通过此，大量的生物信息学数据最终演变成一个只有 9 到 10 个候选适配体的数据组。针对这个 9 到 10 个候选适配体，他们进一步进行各种表征，来遴选出性能最好的适配体。可以说在具体实施时，仅仅三个月 HAS 概念就被验证成功。

原则上，核酸适配体几乎可以取代抗体的各种应用，可以用于靶向给药、纳米药物优化、组织工程、再生医学、生物检测、临床诊断、解毒等等。

但是这么多年，只有两款核酸适配体药物取得美国食品药物管理局批准。最主要的原因是，由于筛选适配体太难。“所以希望这个简单实用的 HAS 筛选方法能够加速核酸适配体在各个领域的快速发展。”王勇说。

目前，该实验室主要对组织再生医学和癌症免疫治疗比较感兴趣。此次论文之中的靶体是蛋白药物，因此他也想把 HAS 方法用到针对细胞和病毒的适配体筛选方面。

同时，希望能够把这个技术转化给生物技术公司，真正做到造福人类，而不是仅仅发表论文。

王勇最后表示：“我们实验室去年还有 7 个博士后和博士生，现在只有四个博士生。这个工作的第一作者已经在印度理工大学找到了助理教授的位置，共同第一作者还在本实验室读书。实验室下面需要再招有潜力的学生和博士后。”感兴趣者可联系 [email protected]

参考资料：

1.Singh, N.K., Wang, Y., Wen, C.et al. High-affinity one-step aptamer selection using a non-fouling porous hydrogel. Nat Biotechnol (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-023-01973-8

排版：刘雅坤

好了，关于科学家将水凝胶用于筛选适配体，有望用于细胞和病毒的适配体筛选就讲到这。