“脑脊液”《自然》：科学家找到大脑“排毒”关键，或成阿尔茨海默病新靶点！

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机体的正常工作需要代谢垃圾及时清除，大脑也是如此。

与其他器官不同的是，为了保护这个重要器官，人体有血脑屏障控制物质的进出。血脑屏障由毛细血管内皮细胞，细胞外基质和星形胶质细胞终足组成，星形胶质细胞终足和血管内皮细胞之间的空隙被称作血管周围间隙，是脑脊液和组织间液交换和大脑代谢废物清除的重要途径[1]。

除了脑脊液，血管周围间隙中还有一些免疫细胞存在，是大脑的“保护伞”。但我们对这些细胞究竟在大脑中做着哪些工作还知之甚少。

近日，来自圣路易斯华盛顿大学的研究者们发现，脑实质边缘巨噬细胞可以调节脑脊液流动，帮助清除大脑中的有毒物质，可能成为阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病治疗的新靶点。该研究成果发表在《自然》杂志上[2]。

大脑中的髓系细胞群体主要是由小胶质细胞组成的，但在脑实质边缘的软脑膜和血管周围间隙中，也存在着巨噬细胞，研究者们把它们统称为脑实质边缘巨噬细胞（PBMs）。

研究人员在小鼠枕大池注射荧光示踪剂后发现，28.9%的示踪剂被PBMs细胞吸收。随后研究人员又在纹状体中注射荧光示踪剂，同样发现示踪剂在扩散过程中被PBMs吸收。说明在脑脊液进出脑实质的过程中，PBMs会吸收脑脊液中的成分，这个过程可能会影响到脑脊液流动动力学。

为了验证这一猜想，研究者们向枕大池中注射了含有氯膦酸盐的脂质体，以特异性的清除掉PBMs（不影响硬脑膜淋巴系统和脉络膜巨噬细胞）。在注射一周后，大约75%的PBMs被清除，而小胶质细胞没有受到影响。

此时再向枕大池注射荧光示踪剂，发现PBMs清除的小鼠与未清除小鼠相比，示踪剂覆盖范围显著降低了。在氯磷酸盐注射3周后，随着PBMs细胞数量的回升，荧光示踪剂的覆盖范围也有所回升。PBMs清除后向纹状体注射荧光示踪剂的实验也显示，示踪剂在脑实质内堆积而无法通过脑脊液流出。

另外，对脑脊液进行蛋白质组学研究，也发现大脑代谢产物如突触相关蛋白和AD相关蛋白也在脑脊液中产生了堆积。以上结果均提示PBMs清除后小鼠脑脊液流动受阻。

上述结果是在小鼠处死后使用荧光显微成像观察得到的结果。随后，研究者们使用MRI和活体荧光成像观察活体情况下脑脊液动力学改变。结果也发现PBMs清除后脑脊液流动受阻。

PBMs清除后脑脊液流动受阻。OVA：荧光示踪剂；CLO：氯膦酸盐脂质体，可以清除PBMs

进一步研究表明，清除PBMs是通过影响血管周围间隙结构，来阻碍脑脊液流动的。对血管周围间隙结构造成的影响主要体现在以下几个方面：

①血管周围间隙的宽度变窄，但AQP4水通道蛋白的表达和极性并未受影响。

②成纤维细胞中产生细胞外基质的基因表达上调，而降解细胞外基质的基质金属蛋白酶（MMP）活性下降，导致IV型胶原和层粘连蛋白等细胞外基质蛋白在血管周围沉积。

③动脉血管舒张反应受阻。细胞外基质的沉积通常会导致动脉反应性下降，研究者们通过颅窗观察到在10%二氧化碳和胡须刺激两种刺激下血管直径变化，发现动脉血管均无法正常扩张，而动脉血管的搏动和运动是脑脊液回流的动力来源。

PBMs清除对脑脊液流动的影响。A, 血管周围间隙缩窄；B，细胞外基质蛋白在血管周围沉积；C, 血管舒张反应受阻

巨噬细胞有很多亚型，各自执行着不同的功能。为了探究是哪一类巨噬细胞在执行脑脊液调节功能，研究人员们根据表达基因的不同，将PBMs分为LYVE1+和MHCII+两大类。其中，PBMs对脑脊液动力学的调控作用主要依赖于LYVE1+PBMs。

具体来看，LYVE1+PBMs主要分布在表达α-平滑肌动蛋白的动脉血管附近，是专职清除杂质的细胞；而MHCII+PBMs主要分布在不表达α-平滑肌动蛋白的血管附近，负责抗原呈递，发挥免疫功能。LYVE1+巨噬细胞可以与血管平滑肌细胞相互作用，实现自己在血管周围间隙的迁移。

当使用基因条件性敲除技术，在不影响MHCII+PBMs的前提下将小鼠LYVE1+PBMs清除时，同样可观察到细胞外基质在血管周围间隙沉积。但与急性药物同时清除这两种PBMs相比，仅仅基因敲除LYVE1+PBMs引起的淋巴引流障碍要更轻，可能是由于形成了代偿性脑脊液引流的通路。

既往研究已经发现，老年小鼠存在脑脊液引流障碍[3]。这种引流障碍是否是由PBMs功能异常所引起的呢？

研究人员首先使用MRI和荧光活体成像证实，与3月龄的年轻小鼠相比，24月龄的老年小鼠存在脑脊液引流障碍。同时通过免疫荧光和流式的手法，研究人员们确认老年小鼠PBMs的总体数量没有变化，但LYVE1+细胞明显减少，MHCII+细胞明显增多。

接下来，研究人员向老年小鼠枕大池注射巨噬细胞集落刺激因子，发现在刺激6h后，小鼠的脑脊液引流状况得到了显著改善，MMP活性也显著提高，细胞外基质沉积得到改善。

老年小鼠LYVE1+细胞减少，MHCII+细胞增多（上）。使用集落刺激因子后老年小鼠脑脊液引流改善，细胞外基质沉积缓解（下）。

最后，研究人员将这一新发现在疾病模型中做了验证。

他们给2月龄的5xFAD小鼠（同时表达5个家族性AD突变基因的转基因鼠，在2月龄出现淀粉样蛋白沉积表型），注射含有氯膦酸盐的脂质体，并在注射一个月后检测小鼠病理。结果发现，PBMs清除后的5xFAD小鼠淀粉样蛋白沉积明显增多。通过单细胞转录组测序，研究人员发现5xFAD小鼠PBMs吞噬功能、内吞功能和IFNγ通路相关蛋白表达显著改变。

重要的是，在人类家族性AD患者的PBMs细胞中也发现了相似的改变，且IFNγ与PBMs之间的相互作用可能在疾病过程中发挥重要作用。上述结果提示，PBMs改变引起的脑脊液引流障碍与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积有关

没想到脑实质边缘巨噬细胞虽然数量少，但是对脑脊液的流动有如此重要的作用。本研究首次发现了PBMs对脑脊液流动的调节作用，拓宽了我们对PBMs功能的探索空间。

AD等神经退行性疾病中都存在着脑脊液流动障碍，这也使得Aβ等毒性代谢产物无法及时被清除，在大脑中堆积，导致神经元死亡[4]。多年以来科学家们尝试了许多种加速脑脊液清除功能的方法来延缓和治疗AD，但由于血脑屏障的存在，很多药物无法抵达它们在大脑中的作用靶点。相比之下，脑实质边缘主要负责吞噬和清除的巨噬细胞容易被调节和替换，又能有效的调控脑脊液流动，具有广阔的应用前景。

调节PBMs治疗AD究竟能不能实现，还是要经过动物实验以及漫长的临床试验的检验。期待科学家们后续的探索，不知道这次能不能给我们带来惊喜呢~

来自： 奇点神思

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